[发明专利]3-乙氧羰基苯基-β-D-糖苷治疗慢性神经源性疼痛的用途

说明书

技术领域

本发明涉及医药卫生和化学领域的药物化合物，具体涉及3-乙氧羰基苯基-β-D-酰化糖苷化合物及其可药用盐、酯及其溶剂化物用于治疗慢性神经源性疼痛的用途。

背景技术

按照疼痛持续时间长短，临床将疼痛分类为急性疼痛和慢性疼痛两种，这两种疼痛，在发生机理上有本质区别。急性疼痛称为伤害性疼痛，即由组织创伤引起的疼痛，随着组织创伤的修复，疼痛自然停止，在发病期间可使用止痛剂，如麻醉镇痛剂与非甾体类解热镇痛剂来缓解疼痛；慢性疼痛则以神经源性疼痛为主，其发病机理复杂，且很难根治，是疼痛医学的基础与临床研究和药物研发的新领域。国外兴起约30年，在中国约有15-20年的研究历史。

一、神经源性疼痛基本概念

神经源性疼痛是由外伤、炎症或其他疾病引起神经损伤或病变所致的慢性疼痛。其典型例子包括：脊柱疾患压迫脊髓或神经引起的腰背痛、中枢和外周损伤引起的慢性疼痛，带状疱疹神经痛、糖尿病的多发神经炎性疼痛、脑中风后疼痛综合症、截肢后的假肢痛以及顽固性癌痛等。神经源性疼痛被认为是渐进的神经系统疾病，与急性疼痛的区别在于痛觉的持续状态、神经可塑性的适应性改变及继发的生化反应等。

神经源性疼痛病理生理学特点是痛觉高反应性，主要表现为：痛觉过敏(hyperalgesia)，对伤害性刺激反应增强或敏化；痛觉超敏(allodynia)，对非伤害性刺激产生伤害性刺激反应；自发痛(spontaneous pain)，在无刺激条件下出现疼痛。

由于其复杂多样的发病机理与缺乏有效的针对性药物(经典止痛药物如阿片类与非甾体类解热镇痛药对该类疼痛效果不佳)，神经源性疼痛成为临床治疗上较为棘手的问题。

二、神经源性疼痛发病机理

神经源性疼痛的痛觉高反应性在动物实验模型上表现为痛觉阈值下降，初级感觉神经元电活性增强，出现异位放电等。近5年来，对这些现象的发生机制的研究取得显著进展。目前，提出的发病机制既涉及外周性神经途径，也涉及中枢性神经途径。目前主流的神经痛机理主要有以下几种，详细可参考Long-Sun Ro，Kuo-Hsuan Chang Neuropathic pain：Mechanisms andTreatments[J].Chang Gung Med J28(9)：597-604，即：

1.痛觉传导神经沉寂纤维活化与痛觉过敏；

2.离子通道假说(Na⁺，Ca²⁺)：认为在受伤部位神经的末梢轴突中存在数种离子通道，这些离子通道是特异性的疼痛传导器。加巴喷丁被认为是Ca²⁺离子的离子通道阻断剂；

3.神经因子假说；

4.中枢神经增敏和可塑性改变导致的中枢神经对刺激超敏，修复异常；

5.中枢传导抑制缺乏症。

三、神经源性疼痛治疗药物

目前，治疗神经源性疼痛没有特定针对性的药物，阿片类与非甾体类解热镇痛药对这类疼痛效果不佳；主要药物都属于老药新用。这些药物大致可分为四类：抗癫痫剂、抗抑郁剂、局部麻醉药物及其它。

1.抗癫痫药

1942年，Bergonignan首次报道苯妥英钠能有效治疗三叉神经痛；1962年Blom首次报导卡马西平也能有效治疗三叉神经痛。但一直到上个世纪80年代，相关的临床研究才系统展开。目前临床研究已经证实：卡马西平和加巴喷丁(gabapetin)能有效抑制神经痛。研究表明，卡马西平阻断Na⁺通道，抑制Na⁺跨膜传导，阻止动作电位形成，减弱不良刺激的向心传导，抑制异位放电；并抑制缓激肽引起的兔三叉神经痛。美国FDA已批准卡马西平用于三叉神经痛的治疗。加巴喷丁镇痛机制研究报道表明，该药物对Na⁺无影响，可能与阻断Ca²⁺通道有关，因为它可以和N型Ca²⁺通道的α与δ₂亚单位结合。其他在动物模型上体现阳性结果，但还需进一步临床实验验证的药物有苯巴比妥、氯硝安定、丙戊酸、托吡酯(Topiramate)、豆腐果苷、Pregabalin和Tiagabine等。

2.抗抑郁剂

临床研究已证实，三环类抗抑郁剂对带状疱疹神经痛、慢性腰背痛、慢性紧张性头痛、糖尿病性和非糖尿病性多发神经炎痛等神经源性疼痛具有镇痛作用。

但总的说来，三环抗抑郁剂的不良反应较多，临床使用受到限制。