[发明专利]一种喹诺酮主环化合物的合成方法

说明书

(一)技术领域

本发明涉及一类抗菌药物喹诺酮的关键中间体，即喹诺酮主环化合物的合成方法。

(二)背景技术

喹诺酮是一类化学合成抗菌药物，自问世以来一直发展迅速，由于其具有抗菌谱广、抗菌活性强、给药方便、不良反应小、与其他抗生素无交叉耐药性等优点而成为临床联合用药的首选，用量已超过头孢类抗生素，成为第一大抗菌用药。

喹诺酮类药物已成为当前人们竞相研发的热点，已有不少文献报道了喹诺酮主环化合物的合成，但所报道的合成方法都存在着步骤较长、收率不高、三废产生量较大等不足之处。目前，国内普遍采用的合成工艺是以邻卤芳酰氯为起始原料，经胺化等反应制得α-取代芳酰基-β-二甲氨基丙烯酸酯，再经胺交换、环合反应制得喹诺酮主环化合物，以左氧氟沙星主环化合物为例，工艺如下：

该工艺最主要的缺点是：1)胺交换反应存在着反应平衡关系，反应不完全；2)胺交换时产生的二甲胺的处理极其困难，常规的方法是用盐酸使二甲胺变成二甲胺盐酸盐水溶液分离出来，但该溶液中的二甲胺几乎不能被生化池中的细菌降解；另一方法是去除水份使其成为二甲胺盐酸盐固体，由于纯度不高，没有进一步的利用价值，因此最终仍然会成为不能被降解的、对环境影响极大的胺氮污染物。

本发明既是在此背景下，进一步对喹诺酮类药物关键中间体的合成方法进行研究，采用循环利用原料的方法制备得到喹诺酮主环化合物，是一种收率高、三废排放少的绿色合成方法。

(三)发明内容

本发明要解决的技术问题是把现有喹诺酮主环化合物制备中胺交换产生的二甲胺进行回收再循环利用制备得到喹诺酮主环化合物。

为达到发明目的本发明采用的技术方案是：

一种如式(I)所示的喹诺酮主环化合物的合成方法，所述方法包括以下步骤：(1)式(II)所示的α-取代芳酰基-β-二甲氨基丙烯酸酯与式(A)所示的胺类化合物在有机溶剂中进行胺交换反应，并通入CO₂与副产物二甲胺反应，反应结束后反应液蒸馏回收如式(B)所示的二甲胺络合物得到剩余母液，(2)剩余母液与缚酸剂1进行环合反应，反应结束后反应产物分离处理制得如式(I)所示的喹诺酮主环化合物；

式(I)、式(II)或式(A)中：R₁为H或C₁～C₄的烷基，优选为甲基或乙基；R₂为H、卤素或硝基，优选为H、F、Cl或硝基；R₃为卤素，优选为F或Cl；R₄为卤素、硝基、氨基、哌嗪基、N-甲基哌嗪基、2-甲基哌嗪基、3-甲基哌嗪基、3，5-二甲基哌嗪基、1-取代环丙烷基、吡咯基、3-氨基吡咯基或甲基吡咯基，优选为F、Cl、N-甲基哌嗪基、2-甲基哌嗪基、3-甲基哌嗪基、3，5-二甲基哌嗪基或1-取代环丙烷基；Z为N或C-R₅，其中R₅为H、羟基、甲基、甲氧基、卤素、硝基或氰基，优选为H、F、Cl、甲基、甲氧基、硝基或氰基；R₆为C₁～C₄的烷基、C₃～C₆的环烷基、2-氟代乙基、氟代环丙基、苯基或卤代苯基，所述的卤代苯基为F、Cl、Br或I取代的苯基，R₆优选为乙基、环丙基、异丙基、2-氟代乙基、氟代环丙基、4-氟苯基或2，4-二氟苯基；

式(II)中，X为卤素，优选为F或Cl；所述缚酸剂1为无机碱性物质或有机碱性物质；

所述的卤素为F、Cl、Br或I。

所述的缚酸剂1为为无机碱性物质或有机碱性物质，优选为碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾、吡啶、N，N-二甲氨基吡啶、三乙胺或三乙烯二胺，更优选为碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钠或氢氧化钾。

本发明所述α-取代芳酰基-β-二甲氨基丙烯酸酯、式(A)所示的胺类化合物、缚酸剂1的物质的量之比为1∶1～4∶1～10，优选1∶1～2∶1～2；所述通入CO₂，控制反应压力为1～8atm。

本发明所述有机溶剂为二甲基亚砜(DMSO)、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、苯、甲苯、二甲苯、N-甲基吡咯烷酮、乙腈、丙腈、四氢呋喃(THF)、二氯甲烷、氯仿或四氯化碳，优选为甲苯、苯、DMSO或DMF。