[发明专利]由肝素衍生的多糖混合物、其制备方法以及含有它们的药物组合物

权利要求书

1.根据下面所述的低聚糖作为药物。

所述硫酸化低聚糖混合物，它们具有组成肝素的多糖的一般结构，还具有下述特征：

-它们的平均分子量是1500-3000道尔顿，抗Xa活性是120-200IU/mg，抗IIa活性小于10IU/mg，抗Xa活性/抗IIa活性的比大于30，

这些混合物的组分低聚糖：

-含有2-26个糖单元，

-在其中一个末端有4，5-不饱和糖醛酸2-O-硫酸酯单元，

-含有下式的六糖ΔIIa-IIs-Is：

并且这些低聚糖混合物呈碱金属或碱土金属盐形式。

2.根据下面所述的低聚糖作为具有抗血栓形成活性的药物，

所述硫酸化低聚糖混合物，它们具有组成肝素的多糖的一般结构，还具有下述特征：

-它们的平均分子量是1500-3000道尔顿，抗Xa活性是120-200IU/mg，抗IIa活性小于10IU/mg，抗Xa活性/抗IIa活性的比大于30，

这些混合物的组分低聚糖：

-含有2-26个糖单元，

-在其中一个末端有4，5-不饱和糖醛酸2-O-硫酸酯单元，-含有下式的六糖ΔIIa-IIs-Is：

并且这些低聚糖混合物呈碱金属或碱土金属盐形式。

3.根据权利要求1或2所述的药物，它们用于治疗或预防静脉和动脉血栓形成、深静脉栓塞、肺血管梗塞、不稳定型心绞痛、心肌梗塞、心肌缺血、外周动脉梗阻疾病和心房纤颤、平滑肌细胞增生、动脉粥样硬化病和动脉硬化症，通过调节血管生成和生长因子用于治疗和预防癌，以及用于治疗和预防糖尿病症，例如糖尿病性视网膜病和肾病。

4.一种药物组合物，它含有至少一种如权利要求1限定的药物和一种或多种药用惰性赋形剂或载体或添加剂。

5.根据权利要求4所述的药物组合物，其特征在于它是采用皮下或静脉内注射方法给药的溶液。

6.根据权利要求4所述的药物组合物，其特征在于它是通过肺部吸入方法给药的制剂。

7.根据权利要求4所述的药物组合物，其特征在于它是通过口服方法给药的制剂。

8.如下面所限定的多糖混合物，它们可以下面所限定的方法得到，

所述硫酸化低聚糖混合物，它们具有组成肝素的多糖的一般结构，还具有下述特征：

-它们的平均分子量是1500-3000道尔顿，抗Xa活性是120-200IU/mg，抗IIa活性小于10IU/mg，抗Xa活性/抗IIa活性的比大于30，

这些混合物的组分低聚糖：

-含有2-26个糖单元，

-在其中一个末端有4，5-不饱和糖醛酸2-O-硫酸酯单元，

-含有下式的六糖ΔIIa-IIs-Is：

并且这些低聚糖混合物呈碱金属或碱土金属盐形式；

使用肝素制备上所述低聚糖混合物的方法，其中进行下述操作：

a)通过苯索氯铵的作用，使肝素钠盐交换，

b)通过苄基氯的作用，使苄乙铵肝素盐酯化，

c)将得到的苄酯盐交换成季铵盐，

d)采用说明书中项10或11的方法，使肝素苄酯季铵盐解聚，

e)将季铵盐转化成钠盐，

f)通过一种碱，例如氢氧化钠的作用，任选地皂化所述肝素，

g)特别地通过一种氧化剂，例如过氧化氢的作用，任选地纯化。