[发明专利]5,5’-二羟基-4,4’-双吡唑类化合物的电化学制备方法

说明书

技术领域

本发明属于药物合成领域，具体涉及5，5’-二羟基-4，4’-双吡唑类化合物的电化学制备方法。

背景技术

活性氧是一种非常活泼的含氧物质，它参与体内的各种氧化反应。活性氧包括羟基自由基、超氧负离子、单线态氧、过氧化氢、过氧化物酶自由基以及烷氧自由基等。

近年来，生物学、医学和药理学等领域的研究结果表明体内的各种生理活动与活性氧和体内的自由基有关。紫外线辐射，放射线，空气污染，氧气，脂质过氧化，金属离子，缺血再灌注，都可能诱导体内活性氧和自由基的形成。由此产生的活性氧和自由基在体内可以诱导各种反应，如血脂过氧化，蛋白质变性，核酸分解等从而导致脑缺血、心脏疾病、消化系统疾病、肿瘤、衰老或炎症等疾病。因此，这种活性氧和自由基的体外无创检测可能有助于研究这种疾病产生的原因，并提供有用的医疗信息的。

5，5’-二羟基-4，4’-双吡唑类化合物能够有效地捕获活性氧或自由基，因而可以用作预防和治疗脑缺血，心脏疾病，消化系统疾病，肿瘤，老化或炎症的药物或作为活性氧或自由基的检测试剂。

5，5’-二羟基-4，4’-双吡唑类化合物一般是以5-吡唑酮为原料，在氧化剂的作用下发生氧化偶联反应来制备的。Obara等人(US patent 6121305，2000)以二氧化硒为催化剂，过量三倍的30％的过氧化氢为氧化剂，在氮气保护下制备该类化合物，产率低于50％。Azev等人(Chemistry ofHeterocyclic Compounds，2003，39，1478-1486)则以3，6-二苯基-1，2，4-三嗪-4-氧化物为氧化剂来制备5，5’-二羟基-1，1’-二苯基-4，4’-双吡唑和5，5’-二羟基-1，1’-二对硝基苯基-4，4’-双吡唑，产率分别为28％和18％。以上的制备方法有时使用的氧化物不易获得，或者使用有毒的催化剂二氧化硒和不稳定的过氧化氢，其处理不当会引起爆炸。另外，以上的制备方法产率低，反应需要在氮气保护下进行，操作复杂。

发明内容

本发明的目的是提供5，5’-二羟基-4，4’-双吡唑类化合物的电化学制备方法。

本发明所提供的5，5’-二羟基-4，4’-双吡唑类化合物的电化学制备方法，其步骤是以式(II)表示的5-吡唑酮为原料，在醇溶剂中，以碱金属卤化物为支持电解质，在电解池中以金属电极为阳极和阴极进行电解，反应温度-10～40℃，电流密度3～8mA/cm²，通过0.2～2法拉第/摩尔的电量后，得到式(I)表示的5，5’-二羟基-4，4’-双吡唑类化合物，

其中，R¹表示-H、芳基或C_1～5烷基；R²表示-H、C_1～5烷基、C_5～7环烷基、苄基、萘基、取代或无取代的苯基。

上述醇溶剂优选乙醇。

上述碱金属卤化物优选溴化钠。

上述电解池为单室电解池。

上述阳极优选铂或碳棒。

上述阴极优选铁。

上述反应温度优选0℃。

上述电流密度优选4～7mA/cm²，特别优选5mA/cm²。

上述通过的电量优选1.0法拉第/摩尔。

本发明制备方法的反应式如下：

与现有技术相比，本发明的有益效果为：首次采用电化学方法制备了5，5’-二羟基-4，4’-双吡唑类化合物。本发明方法使用工业上普通的试剂和常规的生产条件，反应条件温和，操作简单，明显提高了产率，同时电极材料价廉易得，可在简单的单室电解池中恒电流条件下进行，因而易于规模化生产。反应过程中以电子作为氧化剂，不需使用有毒的二氧化硒，也是一种清洁的生产过程。

具体实施方式

实施例1：5，5’-二羟基-3，3’-二甲基-4，4’-双吡唑的制备

将3-甲基-5-吡唑酮98mg(1mmol)，甲醇15mL和溴化钠100mg，加入到单室电解池，以碳棒为阳极，铁棒为阴极，在10℃下，电流密度为6mA·cm^-2，通过1.5法拉第/摩尔的电量后终止反应，得到5，5’-二羟基-3，3’-二甲基-4，4’-双吡唑。其收率为51％。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)：δ2.09(s，6H，-CH₃)，10.3(br，2H)，11.27(bs，2H).