[发明专利]雪胆素缓释制剂

说明书

本申请是200710065677.3的分案申请，原申请的申请日为2007年2月13日，申请号为200710065677.3，发明创造名称为：雪胆素缓释制剂。

技术领域

本发明涉及一种特殊剂型的天然抗菌药物雪胆素的缓释制剂。

背景技术

雪胆素为葫芦科雪胆属植物中提取的雪胆素甲(Cucurbitacin II a)和雪胆素乙(Cucurbitacin II b)的混合物。药理研究表明，雪胆素具有清热解毒、抗菌消炎作用。有报道称雪胆素对革兰氏阳性菌和阴性菌均有抗菌活性，雪胆素对革兰氏阳性菌的MIC为＜0.00036～0.75mg·ml^-1。对革兰氏阴性菌的MIC为0.0056～1.5mg·ml^-1。其强度与氯霉素相当或稍强，是一个优良的天然抗菌药物。另有研究表明，雪胆素对流感病毒的最小抑制浓度约为2.5mg·ml^-1，提示雪胆素有抗流感病毒的作用。雪胆素有抑制二甲苯致小鼠耳肿胀作用，在大剂量下可抑制内毒素所致的兔体温升高。多年的临床应用表明，雪胆素疗效确切、毒副作用小、无抗生素的耐受性。目前，有雪胆素片和雪胆素胶囊两种普通剂型应用于临床，主要用于治疗菌痢、肠炎、支气管炎、急性扁桃体炎、肺结核、麻风及泌尿系感染等。

中国专利CN1493296(申请号：03159197.3)公开了一种“雪胆素滴丸及其制备方法”，将1重量份经超微粉碎的雪胆素细粉加入至1～10重量份熔融的基质中，充分混匀，滴制法在冷却剂中冷凝成丸，除冷却剂，干燥，即得。CN1872075(申请号：200510013623.3)则公开了另一种雪胆素滴丸及其制备方法，它克服了目前滴丸所用辅料纯天然程度不高、以及目前常用的化学合成辅料不在某些国家的食品添加剂目录中、滴丸口感较差的缺点。

药物治疗期间维持稳定的血药浓度，减少峰谷现象是口服制剂发展的重要方向。现有的雪胆素制剂通常每日需服用3次，服用不便，且不能实现稳定的药物释放。

发明内容

本发明的目的在于提供一种可以延缓雪胆素从药物制剂中释放、从而减少药物吸收的峰谷现象，有利于维持稳定的血药浓度的雪胆素缓释制剂。

本发明所述的雪胆素缓释制剂是由以下重量百分比的组分组成的膜控释放型或/和骨架释放型的口服制剂：雪胆素5～20％、水不溶性药用高分子材料30～65％、水溶性药用高分子材料5～25％、常规辅料15～45％。

本发明所述的主药雪胆素有市售，是雪胆素甲(Cucurbitacin II a)和雪胆素乙(Cucurbitacin II b)的混合物，也可用常法由葫芦科雪胆属植物中提取，含雪胆素以雪胆素甲计，不低于95％(国家药品标准WS3-B-36)。

本发明所述的水不溶性药用高分子材料可以是高粘度羟丙基甲基纤维素(＞100cps)、甲基丙烯酸、高聚度聚乙二醇(标号800以上)、藻酸钠、单硬脂酸甘油脂、三硬脂酸甘油酯、棕榈腊、聚乙酸乙烯酯、聚甲基丙烯酸酯、乙基纤维素、甲基丙烯酸甲酯、聚乙烯吡咯烷酮等水不溶性药用高分子材料中的一种或二种以上。较优选的是：羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素、单硬脂酸甘油脂、甲基丙烯酸甲酯。

本发明所述的水溶性药用高分子材料可以是甲基纤维素、羟丙基纤维素、低粘度羟丙基甲基纤维素(≤100cps)、聚乙烯醇、低聚度聚乙二醇(标号400以下)、聚丙二醇、三乙醇胺、硬脂酸钠、十二烷基硫酸镁等水溶性药用高分子材料中的一种或数种。较优选的是：羟丙基纤维素、低聚度聚乙二醇、硬脂酸钠。

本发明所述的常规辅料主要是润滑剂和/或填充剂等其他药用辅料，可以是淀粉、可压性淀粉、糊精、乳糖、微晶纤维素、硫酸钙、药用碳酸钙、硬脂酸镁、微粉硅胶、色素等。

本发明为膜控释放型和骨架释放型的片剂、胶囊剂、丸剂等各种口服制剂。单剂量雪胆素的缓释制剂含雪胆素4～30mg。较优的含量范围为6～18mg。

本发明选择了特定的水不溶性药用高分子材料作为骨架，将主药呈分散态均匀分布在缓释骨架中，并以特定的水溶性药用高分子材料调节体液向骨架内渗透的速率，从而可以延缓雪胆素从药物制剂中释放、从而减少药物吸收的峰谷现象，有利于维持稳定的血药浓度。尤其是采用速释+缓释的释药模式时，口服后速释部分快速释放，有利于尽快地建立满足治疗需要的血药浓度，而缓释部分则可以在后续时间提供维持较为平稳的血药浓度，减小血药浓度的波动，更有利于疾病的治疗。

以下提供本发明所述雪胆素缓释制剂的体外释放度试验实验资料：

一、检测指标及方法