[发明专利]ABT-263衍生的新型Bcl-2蛋白抑制剂的制备

权利要求书

1.一种具有潜在抗肿瘤活性的新的化学实体5，其主要结构如下：

其中基团R₁为：

基团R₂，R₃，R₄，R₅，R₆为氢原子、氯原子、氟原子，可以相同也可以不同。

2.一种制备新型化合物5的方法，其特征在于，主要包括以下步骤：

(1)合成化合物4

(a)将多聚甲醛，4，4-二甲基环己酮和4-哌嗪基苯甲酸叔丁酯加入有机溶剂中，滴加5当量的浓盐酸，回流3-4小时，加入饱和碳酸钠水溶液，调节pH＝6-8，二氯甲烷萃取，干燥浓缩，柱层析得到化合物4-1。所述有机溶剂为叔丁醇，或者正丁醇，其中化合物4-1的结构式为：

(b)化合物4-1溶于新干燥的有机溶剂中，-50℃--70℃滴加到格氏试剂中，滴加完毕后升温至室温反应2小时，加入饱和氯化铵，二氯甲烷萃取，干燥浓缩，柱层析得到化合物4-2。所述有机溶剂为无水乙醚或四氢呋喃。其中格氏试剂的结构为：

化合物4-2的结构为：

(c)化合物4-2在酸中回流4-8小时，用碱中和，二氯甲烷萃取，干燥浓缩，柱层析得到化合物4。所述酸为三氟乙酸、浓盐酸和浓硫酸，所述碱为碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸钾或氢氧化钠、氢氧化钾。

(2)合成化合物5

化合物3和化合物4、EDCI、DMAP，溶于有机溶剂，室温反应36小时，浓缩旋干，柱层析后得到化合物5。其中化合物3的结构式为：

3.按照权利要求2合成化合物5的方法，其特征是

所述R₁基团为以下结构：

所述基团R₂，R₃，R₄，R₅，R₆为氢原子、氯原子、氟原子，可以相同也可以不同。

4.按照权利要求2合成化合物5的方法，其特征是，所述化合物3的合成方法如下：

化合物1和化合物2、碱溶于二甲基亚砜，室温反应7-10小时，加入水和二氯甲烷，分层。有机相水洗，饱和氯化钠洗，干燥浓缩，重结晶得到化合物3。其中所述碱为碳酸钠和碳酸钾。

化合物1结构式为：

化合物2的结构式为：

5.按照权利要求4所述的合成化合物5的方法，其特征是，所述化合物2的合成步骤如下：

(1)将(R)-N-叔丁氧羰基天门冬氨酸-4-甲酯溶于有机溶剂中，-10℃加入碱，滴加氯甲酸乙酯，反应1小时，一次性加入还原剂，然后缓慢滴加甲醇，反应结束后加入水，乙酸乙酯萃取，干燥浓缩，柱层析得到化合物2-1。所述有机溶剂为乙醚、二氧六环或四氢呋喃；所述碱为N-甲基吗啡啉；所述还原剂为硼氢化钠；其中化合物2-1的结构式为：

(2)将偶氮二甲酸二乙酯和三苯基磷溶于干燥的有机溶剂，滴加化合物2-1，然后加入苯硫酚，室温反应18小时，旋干后过柱分离得化合物2-2，所述溶剂为二氯甲烷或者四氢呋喃；其中化合物2-2的结构式为：

(3)化合物2-2溶于有机溶剂，回流，分批加入还原剂，回流4-6小时，反应完毕后，加入水，乙酸乙酯萃取，干燥浓缩，柱层析得到化合物2-3。所用溶剂为无水甲醇；所用还原剂为硼氢化钠；其中化合物2-3的结构式为：

(4)化合物2-3溶于乙酸乙酯，加入IBX，回流2-3小时，冷却过滤，滤液旋干得到化合物2-4。其中化合物2-4的结构式为：

(5)将所述化合物2-4溶于有机溶剂，加入胺和还原剂，反应12小时，加入水，二氯甲烷萃取，干燥浓缩，柱层析得化合物2-5。所述有机溶剂为1，2-二氯乙烷；所用胺为二甲胺、吗啡啉、哌嗪、N-甲基哌嗪、四氢吡咯；所用还原剂为氰基硼氢化钠或三乙酰基硼氢化钠；其中化合物2-5的结构式为：

其中R₁基团为以下结构：

(6)化合物2-5溶于有机溶剂，通入HCl气体，反应完毕后，用碱调节pH到8，二氯甲烷萃取，干燥浓缩得化合物2。所述溶剂为乙醚、二氧六环或者二氯甲烷；所用碱为氢氧化钠或氢氧化钾。