[发明专利]一种抗血小板聚集化合物的新型制备方法

说明书

技术领域

本发明属于化学制药技术领域，尤其涉及一种抗血小板聚集化合物的新型 制备方法。

背景技术

血栓形成可导致急性心肌梗塞、中风、肺栓塞等心、脑、肺循环疾患，威 胁着人类的健康和生命，也是外科手术中常见的并发症以及介入性血管成形术 后再闭塞的因素。虽然近年来开展的溶栓治疗、介入治疗甚至手术治疗使急性 心肌梗死和脑梗死的治疗取得了令人瞩目的进展，患者抢救成功率大大提高， 生活质量也有了明显的改善，但心脑血管病致残率毕竟高达30％。因此预防和治 疗心脑血管病的药物开发成为近年来关注和研究的热点。导致血栓形成的因素 很多，如血小板在损伤的血管壁表面上的粘附和聚集、血流瘀滞、凝血因子的 激活促使凝血酶的形成、溶酶活性低下等，都能促使血栓形成。在这些因素中 血小板是血栓形成的必需物质，故抑制血小板的聚集在血栓病的预防和治疗中 发挥着重要的作用。二磷酸腺苷(ADP)是血小板激活、聚集效应放大的重要激 动剂，通过阻断ADP受体来抑制血小板作用已经成为阻止病理性血栓形成(冠心 病、脑血管病、肺栓塞、血栓静脉炎等)及心肌梗死、不稳定性心绞痛、周围 血管疾病、充血性心衰等的重要手段。

氯吡格雷是目前临床一线的ADP受体抑制剂类抗血小板药，由于其为碱性 极弱的油状物，需与强酸才能成盐。遇湿气不稳定，又会使游离碱析出，纯化 有一定的困难。且由于其强酸性，在制剂方面还会受到一定的限制。专利 ZL200510016205.X提供了一种新的ADP受体阻滞剂类抗血小板化合物I，在具 有良好的生物活性的同时，相较于氯吡格雷具有更加优越的理化性质。因为其 游离碱本身即为固体，其盐的稳定性也较好，易于纯化和制剂。

化学结构：

其中R为甲基或乙基。

两种化合物的化学名为：

(S)-α，α-[2-氯苯基-2-(4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶-5- 基)]-N′-[(二甲基)甲叉基]乙酰肼(当R为甲基)；

(S)-α，α-[2-氯苯基-2-(4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶-5- 基)]-N′-[(二乙基)甲叉基]乙酰肼(当R为乙基)。

专利ZL200510016205.X中记载的该化合物的合成方法如下：

在装有搅拌、冷凝器、温度计的反应瓶中，加入氯吡格雷38g、无水乙醇 30mL，搅拌下缓慢加热，使反应原料溶解，加入45.6g水合肼(80％)，继续 加热至回流，保温反应4小时，(板层显示反应完全)。然后减压蒸尽溶媒，蒸 毕，向残余物中加入50mL蒸馏水和30mL二氯甲烷，充分搅拌，分出有机层， 水层用3×30mL二氯甲烷提取，合并有机层，用无水硫酸钠充分干燥。减压蒸 尽二氯甲烷，得白色固体23.4g。(HPLC：97.16)，m.p.139.0～139.3℃。

在装有搅拌、冷凝器、温度计的反应瓶中，加入酰肼物4g、无水甲醇40mL， 开动搅拌，加热使其溶解。继续加热至40℃，滴加0.79g丙酮，加毕，保温反 应3小时(板层显示反应完全)。停止反应，冷却，有固体生成。过滤，无水甲 醇3×2mL洗涤，干燥，得固体产物(HPLC：99.8％)。m.p.169.1～170.8℃， Rf＝0.3[单点，展开剂：石油醚(60-90℃)∶乙酸乙酯＝1∶1]。

发明内容

本发明针对现有技术的不足，提供一种制备化合物I的新方法，其目的在 于克服原有合成方法的缺点，简化操作步骤，缩短生产周期，最终降低生产成 本。

本发明提供的技术方案如下：

S-(+)-2-(2-Chlorophenyl)-2-(4，5，6，7-tetrahydrothieno[3，2-c]pyrid  ine-5-y1)acetic acid methyl ester(氯吡格雷)，可按文献EP465358； EP342118；EP420706；US4847265；J Org Chem，1968，33(6)：2565-2566方法制 备，产物的IR，¹H NMR，¹³C NMR，MS，元素分析值，旋光与对照品一致。

氯吡格雷的水解反应收率极高，水解产物2-(2-氯苯基)-2-(4，5，6，7-四氢 噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)乙酸(II)与氯甲酸乙酯、水合肼和丙酮或3-戊酮 “一锅烩”的方法合成化合物I。