[发明专利]一种包含烟酸和辛伐他汀的双层片及其制备方法

说明书

技术领域

本发明属于药物制剂领域，涉及一种双层片及其制备方法，具体涉及一种包含烟酸和辛伐他汀的双层片及其制备方法。

背景技术

烟酸的分子式为C₆H₅NO₂，分子量为123.11，结构如式I所示。烟酸在体内通过尼克酰胺腺嘌呤二核苷酸辅酶系统转化为尼克酰胺腺嘌呤二核苷酸。烟酸调节脂质的机理尚未完全明确，可能涉及几步反应，包括部分抑制脂肪酸从脂肪组织释放，增加脂蛋白脂肪酶活性(可增加甘油三酯乳糜微粒从血浆清除的速率)。烟酸可降低肝脏合成极低密度脂蛋白(VLDL-C)和低密度脂蛋白(LDL-C)的速率，且不影响脂肪、胆固醇和胆汁酸向排泄物的分泌。

辛伐他汀的分子式为C₂₅H₃₈O₅，分子量为418.57，结构如式II所示。辛伐他汀属于前体药物，口服后可水解成它的活性形式辛伐他汀羟基酸。辛伐他汀是一种特殊的HMG-CoA还原酶抑制剂，该酶催化HMG-CoA转化成甲羟戊酸盐，是胆固醇生物合成的第一步，也是限速过程。另外，辛伐他汀可降低极低密度脂蛋白和甘油三酯，增加高密度脂蛋白。

美国FDA于2008年2月15日批准了Abott公司的新复方制剂“辛伐他汀烟酸缓释片”，商品名该制剂是继“复方洛伐他汀烟酸缓释片”之后上市的新型烟酸和他汀类的复方制剂，也是治疗混合型脂质失调和降低总胆固醇的药物。辛伐他汀和烟酸两者合用，既能有效地降低低密度脂蛋白(LDL)和甘油三酯(TG)的水平，又可以增加高密度脂蛋白(HDL)的水平。同时烟酸制成缓释制剂后，降低了该药的峰谷波动，减少了烟酸不良反应的发生率，在安全性和使用方便性方面均优于现有降脂药。该药采用包衣技术，将烟酸制备成缓释片芯，辛伐他汀包衣在外层，以达到不同的释放目的。但是，该工艺存在的缺陷是药物包衣颗粒在压片过程中易破损，造成每个片剂的辛伐他汀剂量波动较大，而且对包衣操作设备和操作过程要求较高，工艺较为复杂。

发明内容

针对已有技术中存在的上述问题，本发明的目的在于提供一种缓释效果更加可靠的包含烟酸和辛伐他汀的双层片，以避免包衣颗粒破损造成的缺陷。

为了解决上述技术问题，本发明采用如下技术方案：

一种包含烟酸和辛伐他汀的双层片，其中按重量份数计，烟酸缓释层包含烟酸475～950份，乙基纤维素12～24份和粘度为100000cp的羟丙基甲基纤维素100～105份；辛伐他汀层包含辛伐他汀20份和烟酸25～50份。

对上述双层片而言，按重量份数计，烟酸缓释层还可以包含赋形剂10份，优选为乳糖10份；润滑剂30份，优选为硬脂酸30份。辛伐他汀层还可以包含赋形剂120份，优选为乳糖120份；润滑剂0.5～2份，优选为硬脂酸0.5～2份；崩解剂4～8份，优选为羧甲基淀粉钠4～8份；非离子表面活性剂1～3份，优选为聚山梨醇酯801～3份；粘合剂2～4份，优选为5％(重量/体积)聚维酮的50％(体积/体积)乙醇水溶液2～4份。

在上述双层片的一个具体实施方案中，按重量份数计，烟酸缓释层包含烟酸475份，乙基纤维素12份，粘度为100000cp的羟丙基甲基纤维素100份，乳糖10份和硬脂酸30份；辛伐他汀层包含辛伐他汀20份，烟酸25份，乳糖120份，硬脂酸0.5份，羧甲基淀粉钠4份，聚山梨醇酯801份和5％(重量/体积)聚维酮的50％(体积/体积)乙醇水溶液4份。

优选地，上述双层片还包括包衣，更优选包括包含下列重量份的组分的包衣：粘度为50cp的羟丙基甲基纤维素20份，二氧化钛16份，滑石粉20份，聚山梨醇酯808份，乙醇400份和水450～500份。

上述双层片的制备方法可以包括以下步骤：

(1)分别将烟酸缓释层组分制成烟酸缓释层颗粒，将辛伐他汀层组分制成辛伐他汀层颗粒；

(2)将制得的烟酸缓释层颗粒和辛伐他汀层颗粒压制成双层片。

在上述双层片的制备方法中，烟酸缓释层颗粒的制备方法可以包括以下步骤：

(1)向乙基纤维素的水混悬液中加入2倍重量的纯化水，搅拌分散均匀；

(2)将烟酸与乳糖混合均匀，在搅拌下加入稀释的乙基纤维素混悬液，制软材，制粒；

(3)将步骤(2)制备的颗粒干燥完全后整粒；

(4)将硬脂酸和羟丙基甲基纤维素与步骤(3)制得的颗粒一起混合均匀。

具体地，烟酸缓释层颗粒的制备方法可以包括以下步骤：