[发明专利]新的抗菌的羟基苯基化合物

说明书

本发明涉及新的羟基苯基化合物、所述化合物的制备和其中所用的中间体、所述化合物作为抗菌药的应用和包含所述化合物的药物组合物。

本发明特别涉及能抑制细菌和/或寄生虫脂肪酸生物合成的新的化合物和所述化合物作为抗菌剂和/或抗寄生虫剂的应用。

耐抗生素的病原体的出现已经成为了一个严重的世界范围内的健康问题。事实上，现在一些感染由对多种药物有耐药性的生物引起，其对目前可用的治疗方法已经不再敏感。因此对于具有新作用模式的新抗菌剂/抗寄生虫剂有迫切的需求。

细菌脂肪酸生物合成(FASII系统)最近引起了新抗菌剂/抗寄生虫剂研发的很大兴趣(Rock等人，J.Biol.Chem.2006，281，17541；Wright和Reynolds Curr.Opin.Microbiol.2007，10，447)。细菌脂肪酸生物合成通路(基于分散的酶)中的组件的组构与哺乳动物中发现的多功能的FASI系统有根本的不同，因此可以带来选择性抑制的良好前景。细菌FASII系统的多种酶中的总体高度保守也应使得开发更广谱的抗菌剂/抗寄生虫剂成为可能。

在细菌FASII系统的所有单功能的酶中，FabI表示负责脂肪酸生物合成的延伸循环的最后一步的烯酰-ACP还原酶。FabI使用辅因子NAD(P)H作为氢化物来源将反式-2-烯酰-ACP中间体中的双键还原，生成相应的酰基-ACP产物。在主要的病原体中诸如大肠杆菌(E.coli)(Heath等人，J.Biol.Chem.1995，270，26538；Bergler等人，Eur.J.Biochem.1996，242，689)和金黄色葡萄球菌(S.aureus)(Heath等人，J.Biol.Chem.2000，275，4654)中已经证明了该酶构成必要的靶点。然而，已经分离出其它的亚型诸如来自肺炎链球菌(S.pneumoniae)的FabK(Heath等人，Nature 2000，406，145)和来自枯草杆菌(B.subtilis)的FabL(Heath等人，J.Biol.Chem.2000，275，40128)。尽管FabK在结构上和机理上与FabI没有关系(Marrakchi等人，Biochem J.2003，370，1055)，但FabI与FabL(枯草杆菌)、InhA(结核分枝杆菌(M.tuberculosis))和PfENR(恶性疟原虫(P.falciparum))的相似性仍然为感兴趣的活性谱提供了机会(Heath等人，Prog.Lipid Res.2001，40，467)。

在文献中已经报道了一些FabI抑制剂(Tonge等人，Acc.Chem.Res.2008，41，11)。其中的一些抑制剂诸如重氮烃基硼类(diazaborines)(Baldock等人，Science 1996，274，2107)和活化形式的异烟肼(Tonge等人，Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.2003，100，13881)通过共价修饰辅因子NAD+而起作用。然而这些产品伴有一些缺点。由于遗传毒性而只将重氮烃基硼类进行实验上的应用(Baldock等人，Biochem.Pharmacol.1998，55，1541)，而异烟肼是限于敏感性结核病治疗的前药。异烟肼需要通过过氧化氢诱导酶活化的事实(Schultz等人，J.Am.Chem.Soc.1995，117，5009)增强了由于缺乏活化带来的耐药性或解毒作用增加的可能性(Rosner等人，Antimicrob.Agents Chemother.1993，37，2251和ibid 1994，38，1829)。