[发明专利]二酰基甘油酰基转移酶的抑制剂无效

专利信息
申请号: 200980154961.5 申请日: 2009-11-17
公开(公告)号: CN102282138A 公开(公告)日: 2011-12-14
发明(设计)人: P·C·丁;R·G·阿斯拉尼安;M·A·卡普伦;曹建华;D·W-S·金;金炫进;邝荣泽;J·F·李;J·H·施维特;武和平;周罡;N·佐恩 申请(专利权)人: 先灵公司
主分类号: C07D401/12 分类号: C07D401/12;C07D401/14;C07D413/04;C07D413/12;C07D413/14;C07D417/12;C07D417/14;A61K31/422;A61K31/427;A61K31/506;A61P3/00;A61P9/00
代理公司: 中国专利代理(香港)有限公司 72001 代理人: 万雪松;刘健
地址: 美国新*** 国省代码: 美国;US
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摘要:
搜索关键词: 二酰基 甘油 转移酶 抑制剂
【权利要求书】:

1.化合物或所述化合物的药学上可接受的盐,该化合物由式I所表示:

其中:

各A独立地选自:C(R3)和N;

或备选地该部份:

X独立地选自:C(R3),N,N(R4),O和S,条件是不超过一个X是S或O,和至少一个X或一个Y是N,O,或S;

Y独立地选自:C和N;

Z是键,N(R4)或O;

L是三个选项(i)、(ii)或(iii)中的任一个:

(i)其中W选自:烷基,烯基,炔基,或其中Q选自:-NH-,-N(R11)-,-O-,-S-,-C(O)-NH-,和-NH-C(O)-;t是0,1,2或3;R11是H或烷基;和R1选自:烷基,芳基或环烷基,其中各所述烷基,芳基和环烷基未被取代或任选独立地被一个或多个相同或不同的部份所取代,各取代基独立地选自:烷基,卤代烷氧基,烷氧基,烷氧基烷基,烯基,炔基,环烷基,环烷基烷基,环烯基,环烯基烷基,杂环基,杂环基烷基,芳基,芳基烷基,杂芳基,杂芳基烷基,卤代,-CN,-ORc,=O,-C(O)Rc,-C(O)ORc,-C(O)N(Rc)(Rd),-SF5,-OSF5,-Si(Rc)3,-SRc,-S(O)N(Rc)(Rd),-CH(Rc)(Rd),-S(O)2N(Rc)(Rd),-C(=NORc)Rd,-P(O)(ORc)(ORd),-N(Rc)(Rd),-烷基-N(Rc)(Rd),-N(Rc)C(O)Rd,-CH2-N(Rc)C(O)Rd,-CH2-N(Rc)C(O)N(Rd)(Rb),-CH2-Rc;-CH2N(Rc)(Rd),-N(Rc)S(O)Rd,-N(Rc)S(O)2Rd,-CH2-N(Rc)S(O)2Rd,-N(Rc)S(O)2N(Rd)(Rb),-N(Rc)S(O)N(Rd)(Rb),-N(Rc)C(O)N(Rd)(Rb),-CH2-N(Rc)C(O)N(Rd)(Rb),-N(Rc)C(O)ORd,-CH2-N(Rc)C(O)ORd,-S(O)Rc,=NORc,-N3,-NO2和-S(O)2Rc,其中各Rb,Rc和Rd独立地被选择;或

其中W选自:烷基,烯基,炔基,其中Q选自:-NH-,-N(R11)-,-O-,-S-,-C(O)-NH-,和-NH-C(O)-;t是0,1,2或3;R11是H或烷基;和R12是含有1-4个杂原子的杂环烷基,该杂原子可以相同或不同且独立地选自O、S和N,其中所述杂环烷基未被取代或任选独立地被一个或多个相同或不同的部份所取代,各取代基独立地选自:烷基,烷氧基,烷氧基烷基,卤代烷氧基,烯基,炔基,环烷基,环烷基烷基,环烯基,环烯基烷基,芳基,芳基烷基,杂芳基,杂芳基烷基,卤代,-CN,-ORc,=O,-C(O)Rc,-C(O)ORc,-C(O)N(Rc)(Rd),-SF5,-OSF5,-Si(Rc)3,-SRc,-S(O)N(Rc)(Rd),-CH(Rc)(Rd),-S(O)2N(Rc)(Rd),-C(=NORc)Rd,-P(O)(ORc)(ORd),-N(Rc)(Rd),-烷基-N(Rc)(Rd),-N(Rc)C(O)Rd,-CH2-N(Rc)C(O)Rd,-CH2-N(Rc)C(O)N(Rd)(Rb),-CH2-Rc;-CH2N(Rc)(Rd),-N(Rc)S(O)Rd,-N(Rc)S(O)2Rd,-CH2-N(Rc)S(O)2Rd,-N(Rc)S(O)2N(Rd)(Rb),-N(Rc)S(O)N(Rd)(Rb),-N(Rc)C(O)N(Rd)(Rb),-CH2-N(Rc)C(O)N(Rd)(Rb),-N(Rc)C(O)ORd,-CH2-N(Rc)C(O)ORd,-S(O)Rc,=NORc,-N3,-NO2和-S(O)2Rc,其中各Rb,Rc和Rd独立地被选择;

或者,针对(ii)中的R12的所述杂环烷基可以与芳基稠合,其中所述芳基可以未被取代或任选独立地被一个或多个相同或不同的部份所取代,各取代基独立地选自:烷基,烷氧基,烷氧基烷基,卤代烷氧基,烯基,炔基,环烷基,环烷基烷基,环烯基,环烯基烷基,芳基烷基,杂芳基,杂芳基烷基,杂环基,杂环基烷基,卤代,-CN,-ORc,-C(O)Rc,-C(O)ORc,-C(O)N(Rc)(Rd),-SF5,-OSF5,-Si(Rc)3,-SRc,-S(O)N(Rc)(Rd),-CH(Rc)(Rd),-S(O)2N(Rc)(Rd),-C(=NORc)Rd,-P(O)(ORc)(ORd),-N(Rc)(Rd),-烷基-N(Rc)(Rd),-N(Rc)C(O)Rd,-CH2-N(Rc)C(O)Rd,-CH2-N(Rc)C(O)N(Rd)(Rb),-CH2-Rc;-CH2N(Rc)(Rd),-N(Rc)S(O)Rd,-N(Rc)S(O)2Rd,-CH2-N(Rc)S(O)2Rd,-N(Rc)S(O)2N(Rd)(Rb),-N(Rc)S(O)N(Rd)(Rb),-N(Rc)C(O)N(Rd)(Rb),-CH2-N(Rc)C(O)N(Rd)(Rb),-N(Rc)C(O)ORd,-CH2-N(Rc)C(O)ORd,-S(O)Rc,-N3,-NO2和-S(O)2Rc,其中各Rb,Rc和Rd独立地被选择;

又或者,针对(ii)中的R12的所述杂环烷基可以与芳基稠合,其中各所述杂环烷基和芳基可以未被取代或任选独立地被一个或多个相同或不同的部份所取代,各取代基独立地选自:烷基,烷氧基,烷氧基烷基,卤代烷氧基,烯基,炔基,环烷基,环烷基烷基,环烯基,环烯基烷基,芳基,芳基烷基,杂芳基,杂芳基烷基,卤代,-CN,-ORc,=O,-C(O)Rc,-C(O)ORc,-C(O)N(Rc)(Rd),-SF5,-OSF5,-Si(Rc)3,-SRc,S(O)N(Rc)(Rd),-CH(Rc)(Rd),-S(O)2N(Rc)(Rd),-C(=NORc)Rd,P(O)(ORc)(ORd),-N(Rc)(Rd),-烷基-N(Rc)(Rd),-N(Rc)C(O)Rd,-CH2-N(Rc)C(O)Rd,-CH2-N(Rc)C(O)N(Rd)(Rb),-CH2-Rc;-CH2N(Rc)(Rd),-N(Rc)S(O)Rd,-N(Rc)S(O)2Rd,-CH2-N(Rc)S(O)2Rd,-N(Rc)S(O)2N(Rd)(Rb),-N(Rc)S(O)N(Rd)(Rb),-N(Rc)C(O)N(Rd)(Rb),-CH2-N(Rc)C(O)N(Rd)(Rb),-N(Rc)C(O)ORd,-CH2-N(Rc)C(O)ORd,-S(O)Rc,=NORc,-N3,-NO2和-S(O)2Rc,其中各Rb,Rc和Rd独立地被选择;

(iii)L是含有1-4个杂原子的杂环烷基,该杂原子可以相同或不同且独立地选自O、S和N,其中所述杂环烷基未被取代或任选独立地被一个或多个相同或不同的部份所取代,各取代基独立地选自:烷基,烷氧基,烷氧基烷基,卤代烷氧基,烯基,炔基,环烷基,环烷基烷基,环烯基,环烯基烷基,芳基,芳基烷基,杂芳基,杂芳基烷基,卤代,-CN,-ORc,=O,-C(O)Rc,-C(O)ORc,-C(O)N(Rc)(Rd),-SF5,-OSF5,-Si(Rc)3,-SRc,-S(O)N(Rc)(Rd),-CH(Rc)(Rd),-S(O)2N(Rc)(Rd),-C(=NORc)Rd,-P(O)(ORc)(ORd),-N(Rc)(Rd),-烷基-N(Rc)(Rd),-N(Rc)C(O)Rd,-CH2-N(Rc)C(O)Rd,-CH2-N(Rc)C(O)N(Rd)(Rb),-CH2-Rc;-CH2N(Rc)(Rd),-N(Rc)S(O)Rd,-N(Rc)S(O)2Rd,-CH2-N(Rc)S(O)2Rd,-N(Rc)S(O)2N(Rd)(Rb),-N(Rc)S(O)N(Rd)(Rb),-N(Rc)C(O)N(Rd)(Rb),-CH2-N(Rc)C(O)N(Rd)(Rb),-N(Rc)C(O)ORd,-CH2-N(Rc)C(O)ORd,-S(O)Rc,=NORc,-N3,-NO2和-S(O)2Rc,其中各Rb,Rc和Rd独立地被选择;

或者,针对(iii)中的L的所述杂环烷基可以与芳基稠合,其中所述芳基可以未被取代或任选独立地被一个或多个相同或不同的部份所取代,各取代基独立地选自:烷基,烷氧基,烷氧基烷基,卤代烷氧基,烯基,炔基,环烷基,环烷基烷基,环烯基,环烯基烷基,芳基,芳基烷基,杂芳基,杂芳基烷基,杂环基,杂环基烷基,卤代,-CN,-ORc,-C(O)Rc,-C(O)ORc,-C(O)N(Rc)(Rd),-SF5,-OSF5,-Si(Rc)3,-SRc,-S(O)N(Rc)(Rd),-CH(Rc)(Rd),-S(O)2N(Rc)(Rd),-C(=NORc)Rd,-P(O)(ORc)(ORd),-N(Rc)(Rd),-烷基-N(Rc)(Rd),-N(Rc)C(O)Rd,-CH2-N(Rc)C(O)Rd,-CH2-N(Rc)C(O)N(Rd)(Rb),-CH2-Rc;-CH2N(Rc)(Rd),-N(Rc)S(O)Rd,-N(Rc)S(O)2Rd,-CH2-N(Rc)S(O)2Rd,-N(Rc)S(O)2N(Rd)(Rb),-N(Rc)S(O)N(Rd)(Rb),-N(Rc)C(O)N(Rd)(Rb),-CH2-N(Rc)C(O)N(Rd)(Rb),-N(Rc)C(O)ORd,-CH2-N(Rc)C(O)ORd,-S(O)Rc,-N3,-NO2和-S(O)2Rc,其中各Rb,Rc和Rd独立地被选择;

又或者,针对(iii)中的L的所述杂环烷基可以与芳基稠合,其中各所述杂环烷基和芳基可以未被取代或任选独立地被一个或多个相同或不同的部份所取代,各取代基独立地选自:烷基,烷氧基,烷氧基烷基,卤代烷氧基,烯基,炔基,环烷基,环烷基烷基,环烯基,环烯基烷基,芳基,芳基烷基,杂芳基,杂芳基烷基,卤代,-CN,-ORc,=O,-C(O)Rc,-C(O)ORc,-C(O)N(Rc)(Rd),-SF5,-OSF5,-Si(Rc)3,-SRc,S(O)N(Rc)(Rd),-CH(Rc)(Rd),-S(O)2N(Rc)(Rd),-C(=NORc)Rd,P(O)(ORc)(ORd),-N(Rc)(Rd),-烷基-N(Rc)(Rd),-N(Rc)C(O)Rd,-CH2-N(Rc)C(O)Rd,-CH2-N(Rc)C(O)N(Rd)(Rb),-CH2-Rc;-CH2N(Rc)(Rd),-N(Rc)S(O)Rd,-N(Rc)S(O)2Rd,-CH2-N(Rc)S(O)2Rd,-N(Rc)S(O)2N(Rd)(Rb),-N(Rc)S(O)N(Rd)(Rb),-N(Rc)C(O)N(Rd)(Rb),-CH2-N(Rc)C(O)N(Rd)(Rb),-N(Rc)C(O)ORd,-CH2-N(Rc)C(O)ORd,-S(O)Rc,=NORc,-N3,-NO2和-S(O)2Rc,其中各Rb,Rc和Rd独立地被选择;

R3选自:H,低级烷基,羟基,卤代,O-烷基,O-卤代烷基,O-环烷基,S-烷基,S-卤代烷基,CN,CF3,-SF5,-OSF5,-Si(Rc)3,-SRc,环烷基,杂环基,卤代烷基,芳基,杂芳基,N-烷基,N-卤代烷基,和N-环烷基;

R4选自:H,低级烷基,环烷基,杂环基,卤代烷基,芳基,和杂芳基;

R5选自:低级烷基,环烷基,杂环基,卤代烷基,芳基,和杂芳基;和

R10是(i)具有1-3个环N原子的5-6元杂环,(ii)芳基环,或(iii)杂芳基环,其中各所述杂环,芳基环和杂芳基环未被取代或任选独立地在环N原子或环C原子上被一个或多个G部份所取代,其中G相同或不同且独立地选自:

其中Ra选自:烷基,芳基,杂芳基,杂环基和环烷基,其中各所述烷基,芳基,杂芳基,杂环基和环烷基未被取代或任选独立地被一个或多个相同或不同的部份所取代,各部份独立地选自:

O-卤代烷基,S-卤代烷基,CN,NO2,CF3,环烷基,杂环基,卤代烷基,芳基,杂芳基,N-烷基,N-卤代烷基,和N-环烷基;烷基,烯基,炔基,环烷基烷基,环烯基,杂环基烷基,芳基,芳基烷基,杂芳基,杂芳基烷基,卤代,-ORc,-C(O)Rc,-C(O)ORc,-C(O)N(Rc)(Rd),-SF5,-OSF5,-Si(Rc)3,-SRc,-S(O)N(Rc)(Rd),-CH(Rc)(Rd),-S(O)2N(Rc)(Rd),-C(=NORc)Rd,-P(O)(ORc)(ORd),-N(Rc)(Rd),-烷基-N(Rc)(Rd),-N(Rc)C(O)Rd,-CH2-N(Rc)C(O)Rd,-CH2-N(Rc)C(O)N(Rd)(Rb),-CH2-Rc;-CH2N(Rc)(Rd),-N(Rc)S(O)Rd,-N(Rc)S(O)2Rd,-CH2-N(Rc)S(O)2Rd,-N(Rc)S(O)2N(Rd)(Rd),-N(Rc)S(O)N(Rd)(Rb),-N(Rc)C(O)N(Rd)(Rb),-CH2-N(Rc)C(O)N(Rd)(Rb),-N(Rc)C(O)ORd,-CH2-N(Rc)C(O)ORd,-S(O)Rc,=NORc,-N3,和-S(O)2Rc;其中各Rb,Rc和Rd独立地被选择;

Rb是H,低级烷基,环烷基,芳基,杂芳基或杂环烷基;

Rc是H,低级烷基,环烷基,芳基,杂芳基或杂环烷基;

Rd是H,低级烷基,环烷基,芳基,杂芳基或杂环烷基;

其中在Rb,Rc,和Rd中的各所述烷基,环烷基,芳基,杂芳基或杂环烷基可以未被取代或任选独立地被1-2个独立选自以下的取代基所取代:卤代,OH,NH2,CF3,CN,O烷基,NH烷基,N(烷基)2和Si(烷基)3;和

t是0,1,2或3。

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