[发明专利]多晶型物

说明书

技术领域

本发明涉及活性药物成分伏立诺他(vorinostat)的结晶形式、它们的制备方法以及它们在药物组合物中的应用。

背景技术

很多药物的制造方法受到以下事实所阻碍，即在制造过程中难于处理作为活性成分的有机化合物，并且会将不希望得到的特性赋予最终的药物或剂型。此外，在整个制造过程中会难以控制活性药物成分的多晶形式。

对于活性成分能够以多于一种多晶形式存在的药物，确保该活性成分的制造方法提供具有一致水平的多晶型纯度的单一的、纯的多晶型物是尤其重要的。如果制造方法导致具有不同程度的多晶型纯度的多晶型物和/或该方法不能控制多晶型的相互转换，那么会导致含有该活性成分的制成药物组合物中存在溶解和/或生物利用度方面的严重问题。

伏立诺他由结构式(I)表示，其化学名称为N-羟基-N′-苯基-辛二酰胺或辛二酰苯胺异羟肟酸(SAHA)，是抑制组蛋白脱乙酰化酶(HDAC)的一大类化合物中的一员。组蛋白脱乙酰酶抑制剂(HDI)具有广谱后成活性(表观遗传活性，epigenetic activity)并且伏立诺他在市场上以为商标名出售，用于治疗一种被称作皮肤T-细胞淋巴瘤(CTCL)的皮肤癌。当在用其他药物治疗期间或之后疾病仍然存在、恶化、或复发时，批准使用伏立诺他。伏立诺他还已用来治疗塞泽里病，另外，相对于复发性多形性成胶质母细胞瘤具有一定的活性。

在美国专利5369108中首次描述了伏立诺他，但其中没有提到多晶数据。伏立诺他的五种结晶形式，分别被称为I型至V型，在文献US2004/0122101和WO 2006/127319中被公开。然而，在这些文献中公开的这五种晶型存在使它们不能成为药物开发的理想形式的缺点。特别是，与现有技术I型至V型有关的缺点包括变色、多晶杂质和不稳定性。制备I型至V型，并且特别是III型的现有技术方法存在不一致且难以再生产的缺点，并且它们产生出多晶型不纯的产物。现有技术的方法尤其不利于大规模生产。

如果结晶形式由多晶型杂质制成，那么这会造成不稳定性并且其能够加速向另一种多晶形式的显著相互转换。因此，产生具有非常高多晶型纯度的结晶形式以避免这种相互转换是至关重要的。

鉴于伏立诺他用于治疗癌症的重要性，急需开发一种替代的、相对简单、经济且在商业上可行的方法以用于合成具有商业上可接受的产量、高多晶型纯度和多晶稳定性的伏立诺他结晶形式。

发明目的

因此，本发明的一个目的是提供伏立诺他的一种新多晶形式，其便于制造，并且具有适合于制剂开发和作为市售药物组合物的改良特性。另外一个目的是改进制备伏立诺他已知多晶型物的现有方法和改善已知多晶型物的多晶型纯度。

发明内容

本发明人已经出人意料地开发了伏立诺他的一种新多晶形式，被称为VI型，其具有防止如上所述的与现有技术中公开的多晶形式有关的问题发生的改进特性。

本发明人还已经开发了在非常容易再现的条件下制备伏立诺他晶型III和新的伏立诺他晶型VI的便利方法，并且生产了具有非常高多晶型纯度的伏立诺他晶型III和伏立诺他晶型VI。

因此，在本发明的第一方面，提供了伏立诺他晶型VI，其由包括下列2θ角度峰中的三个或多个的XRPD谱(优选四个或更多，优选五个或更多，优选六个或更多，优选七个或更多，优选八个或更多，优选九个或更多，优选十个或更多，优选十二个或更多，优选十五个或更多，或者优选全部十七个)表征：2θ角为5.01，7.50，9.23，9.92，10.51，12.46，14.90，17.32，19.35，19.86，22.36，23.85，24.20，24.74，25.81，26.93，27.85±0.2°。优选地，根据本发明第一方面所述的伏立诺他晶型VI具有基本上如图1所示的XRPD谱。

根据本发明第一方面所述的伏立诺他晶型VI的进一步由在约148.2±2.0℃和约163.5±2.0℃处具有吸热峰，优选在约148.18±2.0℃和约163.46±2.0℃处具有吸热峰的差示扫描量热(DSC)迹线表征。优选地，根据本发明第一方面所述的伏立诺他晶型VI具有基本上如图2所示的DSC迹线。

优选地，根据本发明第一方面所述的伏立诺他晶型VI具有基本上如图3所示的TGA迹线。

在本发明的第二方面，提供了一种用于制备伏立诺他晶型VI的方法，包括以下步骤：

(a)在有机溶剂和氨水中混合伏立诺他或其盐；以及

(b)从该混合物中分离伏立诺他晶型VI。

优选地，有机溶剂选自醇、腈、酯、酮、酰胺或它们的混合物。