[发明专利]用于治疗间皮瘤的CDK抑制剂

说明书

技术领域

本发明涉及通过使用低分子量ATP-竞争性CDK(细胞周期蛋白依赖性激酶)抑制剂对间皮瘤患者的治疗。

背景技术

恶性间皮瘤是一种局部侵入性和迅速致命的肿瘤性疾病，与暴露于石棉有关。

有很多促成间皮瘤结果的遗传缺陷。在约75％的间皮瘤中发现了p16/CDKN2A(细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂2A)的同合型缺失，它是该癌症中最常见的遗传改变[Hirao T，Bueno R，Chen CJ，Gordon GJ，Heilig E，Kelsey KT.Carcinogenesis 2002；23(7)：1127-1130；Whitson BA，Kratzke RA.Cancer Lett 2006；239(2)：183-189]。在预后方面，p16/CDKN2A缺失与间皮瘤更具攻击性的临床行为有关[Kobayashi N，Toyooka S，Yanai H，Soh J，Fujimoto N，Yamamoto H 等人，Lung Cancer 2008 62(1)：120-5；Davidson B，Reich R，Lazarovici P，Florenes VA，Ri sberg B，Nielsen S，Lung Cancer 2004；44(2)：159-165]。

p16蛋白通过抑制细胞周期蛋白依赖性激酶而导致细胞周期停止于G1期。缺乏p16/CDKN2A的结果是，失去了对G1至S检查点的控制，导致肿瘤抑制基因视网膜母细胞瘤(pRb)的过度磷酸化和细胞进至S期。

此外，Thropomyosin受体激酶A(TRKA)也在该疾病的生物学中发挥显著的作用。事实上，恶性间皮瘤中常常会发现活化TRKA(P-TRKA)的频繁表达，并且主要见于渗出液和腹膜损伤中、年轻患者出现的肿瘤中[Whitson BA，Kratzke RA.Molecular pathways in malignant pleural mesothelioma.Cancer Lett 2006；239(2)：183-189]。

全世界的间皮瘤发病率越来越高，仅有少部分患者能从外科切除中获益。对于不能适应治疗性切除的患者而言，总存活时间中位数是约6-7个月。治疗的选择很有限。大多数患者，无论治疗或未治疗，都会死于局部疾病的并发症。市售的化学治疗药，作为单个药物或组合，都未证明能够显著影响存活率。

当前的治疗选择包括使用作为单一药物的培美曲塞(以商标销售)，已经证明其适度的应答率为14.1％，总存活时间中位数是10.7个月[Scagliotti GV，Shin DM，Kindler HL，Vasconcelles MJ，Keppler U，Manegold C等人，J Clin Oncol 2003；21(8)：1556-1561]，或者使用铂衍生物(顺铂或卡铂)与培美曲塞的组合[Castagneto B，Botta M，Aitini E，Spigno F，Degiovanni D，Alabiso O等人，Ann Oncol 2008；19：370-373]。

还没有被批准的药物用于间皮瘤的二线治疗。化学治疗药的选择是很有限的，包括吉西他滨、长春瑞滨和其他抗叶酸化合物[ZuCali PA，Ceresoli GL，Garassino I，De Vincenzo F，Cavina R，Campagnoli E Cancer 2008；112(7)：1555-1561]。

确实，对于治疗间皮瘤的新的有效药物还有非常高的未能满足的医疗需求。本发明解决了这个问题。

发明内容

本发明提供一种低分子量化合物，它能通过抑制CDK和酪氨酸激酶生长因子受体-介导的信号途径来抑制与间皮瘤发病机制有关的两种主要途径，并有效抑制间皮瘤增殖。

显示所期望的本发明的化合物是一种吡唑并喹唑啉，设计用于靶向于蛋白激酶的ATP袋。该化合物已经显示出是一种有效的ATP-竞争性CDK抑制剂。我们已经发现，该化合物对TRKA显示显著的抑制效果。

考虑到它的生物活性，本发明的化合物为研发患间皮瘤的患者群的治疗提供了新的途径。

附图说明

图1显示了未治疗的细胞(C)和用两种剂量(1和3μM)的式(I)化合物治疗的细胞(T)的细胞荧光图，以在MSTO-211H细胞系中评价对细胞周期进程和诱导细胞凋亡的效果。