[发明专利]IL-20拮抗剂在治疗类风湿性关节炎和骨质疏松症中的应用

说明书

相关申请的交叉引用

本申请主张2008年10月7日递交的美国专利申请系列号No.12/246,715和2009年8月31日递交的美国临时专利申请系列号No.61/238,661的权益。每一申请都在此通过整体引用而引入本文。

发明领域

本发明涉及IL-20拮抗剂在预防、延缓骨质疏松症和类风湿性关节炎(风湿性关节炎，rheumatoid arthritis)发病或治疗骨质疏松症和类风湿性关节炎中的用途。

发明背景

骨质疏松症的病征在于低骨骼质量及骨骼组织的流失，导致骨骼的衰弱与易碎性。净骨质的流失可由各种因素所引起，如：低量的雌激素、钙质与维生素D摄取不正常及炎症等。就停经后骨质疏松症而言，其主要的病因为骨骼的再吸收。骨质疏松症为一种骨骼强度受损的疾病，该疾病会形成脆弱的骨骼并且提高骨折的风险性(Theill，LE，et al.，(2002)Annu Rev Immunol 20：795-823；Boyle，WJ，et al.，(2003)Nature 423；337-342)。更年期雌激素及雄激素的缺乏，将使骨骼的再吸收作用大于骨骼的形成，使骨骼代谢的失衡提高，因而导致骨质的流失相对较快，并且随之带来骨骼微架构的损坏(Simonet，WS，et al.，(1997)Cell 89：309-319；McClung，M，(2007)Arthritis Res Ther 9 Suppl 1：S3)。在大多数的例子中，破骨细胞数目的增加或过高的破骨细胞活性，将使骨骼质量变低(Walsh，NC，et al.，(2005)Immunol Rev 208：228-251)。破骨细胞为一种表达耐酒石酸的酸性磷酸酶(TRAP)及降钙素受体的多核巨细胞，其破骨细胞的形成需具备下列两种因素：巨噬细胞群落刺激因子(M-CSF)及NF-κB受体活化子配体(RANKL)(Takayanagi，H，et al.，(2005)Immunol Rev 208：181-193；Ross，FP & Teitelbaum，SL，(2005)Immunol Rev 208：88-105)。其中，M-CSF主要可由基质成纤维细胞、成骨细胞、活化T细胞所产生，其与介导单核细胞/巨噬细胞前体的存活与增殖有关。RANK为RANKL的单一信号受体，且RANK能诱导破骨细胞的发育与活化作用(Suda，T，et al.，(1999)Endpcr Rev 20：345-357)。透过观察具严重骨质疏松症(增加骨骼质量)与缺乏破骨细胞的小鼠中，其小鼠体内的基因缺陷，已确定与生物体内的RANK-RANKL的信号递送极度相关(Kong，YY，et al.，(1999)Nature 397：315-323；Li，J，et al.，(2000)Proc Natl Acad Sci USA 97：1566-1571)。此外，几种前炎性细胞因子，如：TNF-α、IL-1β、IL-15、IL-17及IL-23，可协同RANKL作为诱导破骨前体细胞或破骨细胞的表型进行多核作用的细胞因子(Feldmann，M，et al.，(2001)Curr Dir Autoimmun 3：188-199；O’Gradaigh，D，et al.，(2004)Ann Rheum Dis 63：354-359；Sato，K，et al.，(2006)J Exp Med 203：2673-2682；Ju，JH，et al.，(2008)J Immunol 181：1507-1518)。