[发明专利]用于治疗癌症的有机砷化合物和方法

说明书

与相关申请的交叉参考

本申请要求2008年8月20日提交的U.S.临时申请序列号61/189,511的优先权，将其以整体通过参考引入本文。

发明领域

本发明一般涉及抗癌治疗的领域。更具体地，它提供有机砷化合物及它们用于治疗癌症例如白血病和实体瘤的方法。

发明背景

尽管白血病治疗一直在进步，但是患白血病的大多数成人患者仍然会死于疾病恶化。已经批准将无机化合物三氧化二砷用于治疗复发性或顽固性急性前髓细胞性白血病(APL)，并作为其他白血病类型的治疗剂进行了评价。但是，来自中国的初步数据和美国近来的实践提示，三氧化二砷对于其他血液性癌症具有作用。因此，近来人们评价了三氧化二砷作为抗白血病剂在很多类型的白血病中的活性。尽管在所研究的一些白血病类型的应答方面结果看似良好，但是三氧化二砷的全身毒性一直是一个问题(Soignet等人，1999；Wiernik等人，1999；Geissler等人，1999；Rousselot等人，1999)。

人们已经评价了制造用于人用的唯一一种有机砷类(OA)美拉胂醇的抗白血病活性(WO9924029，EP1002537)。不幸的是，在用于治疗锥虫病的浓度下，该化合物对于白血病患者有非常强的毒性。因此，需要鉴定出新的砷衍生物，可以普遍用于治疗血液性恶性肿瘤和癌症，并且与三氧化二砷相比具有类似或更强的活性和更低的毒性。

发明综述

本发明提供具有抗癌性能的有机砷化合物。在一些实施方案中，本发明提供具有下列式(I)结构的化合物或其药学可接受的盐

其中

X是S或Se；

W是O、S或(R)(R)，其中各R每次出现时独立地是H或C_1-2烷基；

n是0-20的整数；

R¹和R²独立地是C_1-30烷基；

R³是-H、C_1-10烷基或C_0-6烷基-COOR⁶；

R^3’是H、氨基、氰基、卤素、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、羧基、C_1-10烷基、C_1-10烯基或C_1-10炔基，优选是H；

R⁴是-OH、-H、-CH₃、氨基、-OC(O)C_1-10芳烷基、-OC(O)C_1-10烷基、-OC(O)芳基或谷氨酰胺取代基；

R⁵是-OH、氰基、C_1-10烷氧基、氨基、O-芳烷基、-OC(O)C_1-10芳烷基、-OC(O)C_1-10烷基、-OC(O)芳基或甘氨酸取代基；和

R⁶是H或C_1-10烷基。

在一些实施方案中，该有机砷是具有式(II)结构的化合物

其中

X是S或Se，优选S；

W是O，S或(R)(R)，其中各R每次出现时独立地是H或C_1-2烷基，优选是O；

Z是CH或N，优选是N；

R¹和R²独立地是C_1-10烷基，优选R¹和R²独立地选自甲基、乙基、丙基和异丙基；和

R⁵是-OH、氰基、C_1-10烷氧基、氨基、O-芳烷基、O-芳烷基、-OC(O)C_1-10芳烷基、-OC(O)C_1-10烷基、-OC(O)芳基或甘氨酸取代基，优选是OH；

R⁶是H或C_1-10烷基；

R⁷选自卤素、-OH、C_0-6烷基-COOR⁶、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、氨基、酰胺基、氰基和硝基；

m是0-4的整数，优选是0。