[发明专利]化合物

说明书

发明背景

人类免疫缺陷性病毒(“HIV”)是获得性免疫缺乏综合症(“AIDS”)和其前身AIDS-相关症(“ARC”)的致病原因，获得性免疫缺乏综合症是以免疫系统尤其是CD4⁺ T细胞的破坏为特征的一种疾病，同时伴随对机会感染的敏感性，而AIDS-相关症(“ARC”)是一种以例如持续的全身淋巴结病、发热和体重减轻的症状为特征的综合症。HIV是一种逆转录病毒；其RNA至DNA的转化是通过逆转录酶的酶作用实现的。抑制逆转录酶的功能的化合物抑制HIV在受感染细胞中的复制。这样的化合物可有效用于预防或治疗人的HIV感染。

HIV在人T细胞中进行复制所需要的步骤是：通过前病毒DNA的病毒编码的整合酶来嵌入到宿主细胞基因组中。人们认为，整合是在下述过程中通过整合酶介导的：该过程涉及带有病毒DNA序列的稳定核蛋白复合物的组装，两个核苷酸从直链前病毒DNA的3'端裂解，以及前病毒DNA的3'OH凹（recessed）端在宿主靶向位点所产生的交错切口处的共价连接。所得到的间隙的修复合成可以通过细胞酶实现。

持续存在发现治疗人类疾病的新的治疗剂的需要。HIV整合酶是发现新疗法的有吸引力的靶向，这是由于它在病毒感染，尤其是HIV感染中的重要作用。整合酶抑制剂公开在WO2006/116724中。设计出了本发明的化合物来递送活性治疗剂。

本发明概述

本发明以化合物为特征，该化合物是HIV整合酶抑制剂的前体药物，并因此可有效用于抑制HIV复制、预防和/或治疗HIV感染和治疗AIDS和/或ARC。本发明以式(I)的化合物为特征：

(I)

其中：

R¹是C₁-C₈烷基，C₆-C₁₀芳基或LR²；

L是亚烷基；

R²是

a)羟基；

b)烷氧基；

c)OR³，其中R³是P(O)(OH)₂，烷氧基，或亚烷基-烷氧基；

d)任选被氧代或C₁-C₈烷基取代的杂环基；

e)C(O)OR⁴，其中R⁴是H，C₁-C₈烷基，或XR⁵，其中X是亚烷基，R⁵是C₆-C₁₀芳基，杂环基，或NR⁶R⁷，其中R⁶和R⁷独立地选自H和C₁-C₈烷基；

f)NR⁶R⁷；

g)C(O)NR⁸R⁹，其中R⁸和R⁹独立地选自H和XR⁵；或

h) C(O)R¹⁰，其中R¹⁰是任选被XR¹¹取代的杂环基，其中R¹¹是杂环基；

或其可药用盐。

附图的简要说明

图1：(3S,11aR)-N-[(2,4-二氟苯基)甲基]-6-羟基-3-甲基-5,7-二氧代-2,3,5,7,11,11a-六氢[1,3]唑并[3,2-a]吡啶并[1,2-d]吡嗪-8-甲酰胺(反应路线2的化合物1a)和前体药物的血浆浓度(实施例12)。

本发明的详细说明

本发明包括用于递送治疗或预防病毒感染(尤其是HIV感染)的治疗剂的式(I)化合物，包含式(I)化合物的药物组合物和制备该化合物的方法。

本发明以式(I)的化合物为特征：

(I)

其中：

R¹是C₁-C₈烷基，C₆-C₁₀芳基或LR²；

L是亚烷基；

R²是

a)羟基；

b)烷氧基；

c)OR³，其中R³是P(O)(OH)₂，烷氧基，或亚烷基-烷氧基；