[发明专利]抑制变色的稳定的药物制剂

说明书

技术领域

本发明涉及一种口服用固体药物制剂，该制剂即使包含凝血酸和抗坏血酸时也不太可能发生变色。

背景技术

凝血酸具有抗出血(作为抗纤溶酶)、抗过敏和抗炎症等作用，被广泛用作处方药，并且也被配合在OTC药品中。1979年报道了将凝血酸给予慢性荨麻疹病患时，与荨麻疹同时出现在该病患中的黄褐斑消失了，此后，开始将凝血酸用于治疗黄褐斑的处方(参见，例如非专利文献1)。

很久之前就已经知道，抗坏血酸抑制黑色素的产生，并且因为抗坏血酸对已经积累的黑色素的分解作用，它还抑制色素沉着。就OTC药品而言，在含有维生素C作为基本成分的制剂的已核准适应症中，包括有黑点、雀斑、由晒伤或皮疹引起的色素沉着(参见非专利文献2)。

此外，已经公开了用于治疗色素沉着的含有凝血酸和抗坏血酸的制剂，并且报道了，与将凝血酸或抗坏血酸作为单一药物给予的情况相比，该制剂显示出对色素沉着的改善程度更好(参见专利文献1)。

此外，本发明人公开了含有凝血酸、抗坏血酸和L-半胱氨酸的皮肤美白组合物，并且发现与同时使用凝血酸和抗坏血酸相比，色素沉着进一步被抑制(参见专利文献2)。在专利文件2的制剂例中，公开了一种片剂，其除了上述三种组分作为有效成分外，还包含结晶纤维素、玉米淀粉、低取代水平的羟丙基纤维素、羟丙基纤维素、硬脂酸镁、羟丙甲纤维素、聚乙二醇、滑石粉和氧化钛作为添加剂。

此外，在专利文献3的制剂例中，公开了一种片剂，其除了凝血酸、抗坏血酸、L-半胱氨酸、吡哆醇盐酸盐和泛酸钙作为有效成分外，还包含结晶纤维素、玉米淀粉、低取代水平的羟丙基纤维素、羟丙基纤维素、硬脂酸镁、羟丙甲纤维素、聚乙二醇、滑石粉和氧化钛作为药物添加剂(参见专利文献3)。

另一方面，随着牛海绵状脑变(BSE)问题的出现，已经将聚乙烯醇与可聚合乙烯单体通过共聚合反应获得的聚乙烯醇共聚物(PVA共聚物)用作无明胶的胶囊材料(参见，例如专利文献4)。除胶囊以外，公开了PVA共聚物作为片剂或颗粒剂的包衣剂(专利文献5)或作为药物粘合剂(专利文献6)的医药用途。

此外，通过聚醋酸乙烯酯的皂化作用获得的部分皂化的聚乙烯醇具有78至96mol％的皂化度。至于医药应用，将部分皂化的聚乙烯醇用作片剂或颗粒剂的包衣剂、药物粘合剂或类似物(参见，例如非专利文献3)。

然而，目前还没有公开含有凝血酸、抗坏血酸等作为有效成分，并且进一步含有聚乙烯醇作为添加剂的制剂，更没有公开进一步含有聚乙烯醇共聚物和/或部分皂化的聚乙烯醇作为额外添加剂的制剂。

[现有技术文献]

[专利文献]

[专利文献1]：JP-A-4-243825

[专利文献2]：JP-A-2004-217655

[专利文献3]：JP-A-2005-314403

[专利文献4]：JP-A-2007-091670

[专利文献5]：JP-A-2007-022938

[专利文献6]：WO2005/019286

[非专利文献]

[非专利文献1]：Pharmacia Vol.44，No.5，2008，pp.437-442

[非专利文献2]：Ippan-yo Iyakuhin Seizo(Yunyu)Shonin Kijun(Approval Standards for Manufacturing of Non-Prescription Drugs(Import))，Jiho，2008

[非专利文献3]：Iyakuhin Tenkabutsu Jiten(Japanese Pharmaceutical Excipients Directory)2005，Yukuji Nippo Limited，2005

发明内容

[要解决的技术问题]

本发明人实际上是在试验基础上生产了专利文献1的实施例1中公开的含有凝血酸与抗坏血酸的颗粒剂，并意识到该颗粒剂在经历长期保存时逐渐变色(赤变)(在温度为40℃，相对湿度为75％的加速试验中)的问题。

也就是说，本发明的目的是提供一种口服用固体制剂，其包含凝血酸和抗坏血酸，并且稳定性极好，不发生变色。

[解决问题的手段]

为了解决上述问题，本发明人反复试验进行了广泛研究以找出哪种添加剂对包含凝血酸和抗坏血酸作为有效成分的制剂的稳定性做出的贡献最大。

结果，本发明人发现一个惊人的事实，当将聚乙烯醇共聚物和/或部分皂化的聚乙烯醇添加到包含凝血酸和抗坏血酸的制剂中时，可以显著防止该制剂的变色。