[发明专利]GLOBO H及含新颖糖脂质佐剂的相关抗癌疫苗

说明书

相关申请的交叉参照

本申请是同在审查中的美国专利申请案序号12/485,546号(发明名称“Compositions for inducing immune responses specific to Globo H and SSEA-3and uses thereof in cancer treatment”，2009年6月16日申请)的部分继续申请案，该案主张美国临时专利申请案序号61/061,968号(2008年6月16日申请)的优先权。这些专利申请案的内容全文皆以参考数据方式纳入本说明书中。

发明的技术领域

本发明涉及癌症疫苗的领域。特定言之，本申请案涉及以糖为基础的疫苗，其含有与免疫原性载体DT-CRM197复合的B细胞抗原表位Globo H。更特定言之，本发明涉及与诸如C34的新颖糖脂质佐剂共同给予的抗癌Globo H-DT疫苗。

发明背景

为设计对抗癌症的疗法，想要寻求不存在于正常细胞中的癌或癌干细胞的分子标靶。异常的糖基化作用通常与肿瘤发展相关，且其首先在1969年由Meezan等人述及，说明癌聚糖与正常细胞不同(Meezan E，et al.(1969)Biochemistry 8：2518-2524)。异常的糖基化作用包括某些结构的丧失或过表达、切截结构的存留、以及新颖结构的出现。使用健康及恶性组织的凝集素染色比较，这些结构差异于后获得了诸多组织学证据的支持(Turner GA(1992)ClinChimActa 208：149-171；Gabius HJ(2000)Naturwissenschaften 87：108-121)。

近来，已由单克隆抗体及质谱分析鉴定出肿瘤相关性糖抗原(Shriver Z，etal.(2004)Nat Rev Drug Disc 3：863-873；Pacino G，et al.(1991)Br J Cancer63：390-398)。至今，诸多以糖脂质或糖蛋白的形式而表达在癌细胞上的肿瘤相关性抗原已获得定性并建立与某些类型的癌症相关(Bertozzi CR，Dube DH(2005)Nat Rev Drug Discovery 4：477-488)。尽管对于表面糖类在恶性细胞中所扮演的角色所知相对极微，但已证实由被动给予或是由疫苗诱发的对抗这些抗原的抗体与较佳的预后相关。

在经报告的肿瘤相关性聚糖中，糖脂质抗原Globo H(Fucα1→2Galβ1→3GalNAcβ1→3Galα1→4Galβ1→4Glc)首先在1984年由Hakomori等人自乳癌MCF-7细胞分离及鉴定(Bremer EG，et al.(1984)J Biol Chem259：14773-14777)。以抗-Globo H单克隆抗体所进行的进一步研究显示，GloboH存在于诸多其它癌症中，包括前列腺癌、胃癌、胰脏癌、肺癌、卵巢癌、及结肠癌，且其在无法由免疫系统轻易进入的正常分泌组织的管腔表面仅有微量的表达(Ragupathi G，et al.(1997)Angew Chem Int Ed 36：125-128)。此外，已证实乳癌病患的血清含有高含量的抗-Globo H抗体(Gilewski T el al.(2001)ProcNatl Acad Sci USA 98：3270-3275；Huang C-Y，et al.(2006)Proc Natl Acad SciUSA 103：15-20；Wang C-C，et al.(2008)Proc Natl Acad Sci USA105(33)：11661-11666)，且具Globo H-阳性肿瘤的病患显示相较于具Globo H-阴性肿瘤病患的较短存活期(Chang，Y-J，et al.(2007)Proc Natl Acad Sci USA104(25)：10299-10304)。这些发现使得Globo H，一种六糖抗原表位，成为引人注目的肿瘤标记物以及癌症疫苗研发的可行标靶。

Globo H是一种在各种上皮癌中过表达的癌症抗原。已建议此种抗原可作为癌症免疫治疗的标靶。尽管已研发出可诱发对抗Globo H的抗体反应的疫苗，但因Globo H的低抗原性，其抗癌功效并不令人满意。因此仍需要可诱发靶向Globo H的高量免疫反应的新疫苗。