[发明专利]伴随着肝病产生的水肿的判定方法

说明书

技术领域

本发明涉及伴随着肝病产生的水肿的判定方法、用于判定伴随着肝病而产生的水肿的试剂盒、可以预防或治疗伴随着肝病产生的水肿的化合物的筛选方法、伴随着肝病产生的水肿的预防或治疗剂等。

背景技术

腹水等水肿症状由于肝硬化或肝细胞癌、细菌性腹膜炎、充血性心脏病、肾病综合征、腹腔内各脏器的炎症性病变、腹膜炎而出现。特别是由于肝硬化而出现水肿是进入失代偿期的征象，作为决定预后的非常重要的症状受到重视。

以往，作为与水肿有关的临床检查上的检查项目，使用血清白蛋白量(非专利文献1)。若血清白蛋白值降低至约2.5～2.0g/dl以下，则认为胶体渗透压降低，产生腹水，以其为指标进行疗效的监测。此外，若血清与腹水的白蛋白浓度差超过1.1g/dl则将与漏出液的鉴别用于腹水治疗方法的选择，若为1.1g/dl以下则将与渗出液的鉴别用于腹水治疗方法的选择。

但是，为了适当地治疗肝硬化患者的水肿，不仅有必要测定血清白蛋白值，还有必要掌握有无并发症，血清电解质的变动以及肾功能、各Na潴留或排泄因子的变动等掌握多方面的临床检查信息来选择适当的治疗。特别是对于发现腹水的肝硬化患者中5～10％的顽固性腹水，必须对肝内门体静脉分流术的实施进行研究，此外治疗预后的预测是重要的。因此，期待确定能准确地反映肝病患者的水肿程度、并且定量性也优异的血清中的指标。

白蛋白是在生物体内存在最多的蛋白质。作为白蛋白的生理功能，已知有胶体渗透压的维持、物质的输送、氨基酸的供给、pH缓冲作用、氧化还原缓冲作用等。近年明确了白蛋白中存在因翻译后的修饰所导致的微观不均一性，对白蛋白的质、而不是量的不同与功能的不同的相关性进行了研究。

血清白蛋白以从N末端起存在于第34位的半胱氨酸残基的SH基为游离状态的还原型白蛋白、和与血中的半胱氨酸或谷胱甘肽等形成二硫(S-S)键状态的氧化型白蛋白的混合物形式存在。在正常人血清中以还原型约75％、氧化型约25％的比率存在，但是有报告指出肝硬化患者(非专利文献2)、慢性肾衰竭患者、糖尿病患者、麻醉或手术时的患者中氧化型白蛋白的比率增加(非专利文献3)。

有报告指出慢性肾衰竭患者由于血液透析而导致氧化型白蛋白降低，还原型白蛋白增加(非专利文献4)。此外，有报告指出以肝硬化患者的低白蛋白血症的改善为功能效果的BCAA颗粒制剂不仅改善白蛋白的量，还改善氧化型/还原型白蛋白比(专利文献1)，因此白蛋白的质的改善对病状带来何种作用受到瞩目。但是，对于氧化型白蛋白水平与肝病中的水肿(体内水分潴留)的关系完全未知。

已知使用质谱分析或液相色谱高精度且稳定地对试样液体中的氧化型白蛋白和还原型白蛋白的存在量以及它们的存在比率进行分析的方法(专利文献2)。

[专利文献1]WO2007/015585

[专利文献2]WO2007/013679

[非专利文献1]福井博治疗学vol.41，No.4，p.45-48，2007

[非专利文献2]Watanabe，A.Nutrition 20：351，2004

[非专利文献3]惠良圣一 临床检查48：501-511，2004

[非专利文献4]Sogami，M.Int.J.Peptide Protein Res 25：398，1985

发明内容

本发明的目的在于，提供准确地反映伴随着肝病产生的水肿的程度、并且定量性也优异的血清中的指标。此外，本发明的目的在于，提供对于伴随着肝病产生的水肿的预防或治疗有用的白蛋白制剂。

本发明人在对肝硬化患者的氧化型/还原型白蛋白比进行研究的过程中，注意到尽管为同程度的低白蛋白血症，也存在腹水显著的患者和不显著的患者。于是，对肝硬化患者的血清中氧化型/还原型白蛋白比与水肿(水分潴留)进行评价，结果可知与白蛋白量相比，氧化型/还原型白蛋白比与水肿之间表现出高的相关性。由这些结果发现，氧化型白蛋白值是对肝硬化患者的腹水判定有效的指标，作为适于监测疗效的最优治疗方法采用的指标是在临床上意义大的指标，若对患有伴随肝硬化的水肿的患者给予还原型白蛋白，主动地减少氧化型白蛋白比率，则与给予含有氧化型白蛋白的通常白蛋白的情况相比，可以有效地改善水肿，从而完成本发明。

即，本发明提供：

[1]伴随着肝病产生的水肿的判定方法，包括对由受试者得到的生物体试样中的白蛋白中氧化型白蛋白所占的比率进行定量。

[2][1]记载的方法，其中，基于氧化型白蛋白比率与水肿程度之间的正相关性来判定水肿程度。