[发明专利]二环吡咯化合物

说明书

技术领域

本发明涉及6-[(3R)-3-氨基哌啶-1-基]-5-(2-氯-5-氟苄基)-1，3-二甲基-1H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-2，4(3H，5H)-二酮一盐酸盐半水合物(以下有时根据需要简称为化合物A)。本发明化合物作为药物产品的原料药，作为可实用化的药物是有用的，更详细地说，作为二肽基肽酶IV(DPP-IV)抑制剂是有效的。本发明还涉及含有本发明化合物作为有效成分的糖尿病治疗剂。

背景技术

专利文献1中公开了由式(1)表示的实施例6的化合物(以下称为化合物B)。

化合物B具有优良的二肽基肽酶IV(DPP-IV)抑制作用，可以期待它作为糖尿病治疗药的有用性。然而，为了将本化合物作为药物产品的原料药实用化，在保存稳定性和操作性方面需要改善。

专利文献1：国际公开第2006/068163号小册子

发明内容

发明要解决的课题

本发明的课题在于，提供一类确保能够作为药物产品的原料药而实用化的保存稳定性，而且操作容易的由结晶形式形成的化合物。

用于解决课题的手段

发明人等对于化合物B进行了深入的研究，结果发现，作为化合物B的0.5水合物的化合物A可作为显示出优良稳定性的结晶来获得。发明人等发现，与化合物B相比，化合物A的保存稳定性和操作容易性显著改善，在作为药物实用化方面极为有用，至此完成了本发明。

即，本发明涉及：

〔1〕6-[(3R)-3-氨基哌啶-1-基]-5-(2-氯-5-氟苄基)-1，3-二甲基-1H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-2，4(3H，5H)-二酮一盐酸盐半水合物；

〔2〕〔1〕所述的化合物，其在粉末X射线衍射中，在衍射角(2θ)：8.6±0.2°，14.9±0.2°和15.4±0.2°处显示出主峰；

〔3〕〔1〕所述的化合物，其在粉末X射线衍射中，在衍射角(2θ)：4.3±0.2°、8.6±0.2°、12.9±0.2°、14.9±0.2°、15.4±0.2°、17.1±0.2°、18.7±0.2°、23.0±0.2°、25.2±0.2°、26.4±0.2°、30.3±0.2°和34.7±0.2°处显示出主峰；

〔4〕药物，其含有〔1〕～〔3〕任一项所述的化合物作为有效成分；

〔5〕二肽基肽酶IV抑制剂，其含有〔1〕～〔3]任一项所述的化合物作为有效成分；

〔6〕糖尿病治疗剂，其含有〔1〕～〔3〕任一项所述的化合物作为有效成分；以及

〔7〕糖尿病的治疗方法，其包括向需要治疗的患者给予有效量的〔1〕～〔3〕任一项所述的化合物。

发明效果

本发明化合物的保存稳定性和操作容易性优良，在作为药物的实用化方面极为有用。

附图说明

图1示出实施例1的一盐酸盐0.5水合物(化合物A)的结晶的X射线衍射图。

图2示出实施例1的一盐酸盐0.5水合物(化合物A)的结晶的特性DSC曲线。

图3示出实施例1的一盐酸盐0.5水合物(化合物A)的结晶的特性TGA曲线。

图4示出实施例1的化合物(化合物A)的吸湿性。○表示吸附水分条件下的重量变化。▲表示脱附水分条件下的重量变化。

图5示出国际公开第2006/068163号小册子中实施例6的化合物(化合物B)的吸湿性。○表示吸附水分条件下的重量变化。▲表示脱附水分条件下的重量变化。

图6表示实施例1的化合物(化合物A)的单晶X射线结构解析。

具体实施方式

以下更详细地说明本发明。

化合物A是由下式表示的化合物。

以下举例说明本发明化合物的制备方法，但本发明不限定于这些例子。予以说明，本说明书中，为了简化记载，有时也使用下述简写符号。Me：甲基、Et：乙基、^tBu：叔丁基、Boc：叔丁氧羰基

本发明化合物可以由公知化合物，通过将公知的合成方法组合来合成。例如，可以按照国际公开第2006/068163号小册子记载的方法来合成。以下示出其一例。

[化3]

1)工序1

化合物(1-3)可以通过在惰性溶剂中使化合物(1-1)与化合物(1-2)反应来制备。作为惰性溶剂，可举出例如，甲苯、苯、或者二甲苯等芳香烃类溶剂等。作为反应温度，通常可以在约20℃～约100℃的范围内选择。

2)工序2