[发明专利]用于肾癌诊断或检测的组合物及方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种对肾癌的诊断和检测有用的组合物。

本发明还涉及一种使用该组合物检测肾癌的方法。

背景技术

肾脏是重要的泌尿器官，具有过滤血液生成尿从而将生物体内的废弃物排到体外的作用。另外，同时也是重要的内分泌器官，可产生控制血压的血管紧张素、作为红细胞造血因子的促红细胞生成素等激素。

肾脏中发生的肿瘤有：发生在成人中的肾细胞癌和发生在儿童中的Wilms’肿瘤、为稀少肿瘤的肉瘤，以下将发生率最高的恶性肿瘤即肾细胞癌称为肾癌。肾癌的发生率为每10万人中有约2.5人，男女比例为2～3∶1，男性具有多发倾向。在泌尿系统的恶性肿瘤中，是继前列腺癌、膀胱癌之后发生率最高的肿瘤。

作为肾癌的危险因素，已知有遗传学因素，但一般可以举出吸烟、脂肪摄取量等。另外，已知长期接受透析的患者中该肿瘤的发生率高。

肾癌患者在肿瘤最大直径为5cm以下时，几乎没有任何自觉症状，多在检诊时通过CT扫描等被发现。尺寸大的肿瘤，可见血尿、腹部肿痛、疼痛等症状。另外，作为全身症状，有时引起发热、体重减少、贫血等，偶尔因内分泌因子引起红细胞增多症或高血压、高钙血症等。另一方面，有时因肾癌扩散至后腔静脉内，引起腹部体表的静脉曲张或睾丸静脉瘤。大约20％的肾癌在肺或骨转移后被发现。肾癌在静脉中具有较强的肿瘤扩散倾向，易向其它脏器转移。

作为肾癌的检查法，有超声波检查、CT检查、血管造影检查等方法，由于特异性生化学标记物尚属未知，故必须利用机器进行检查。

另外，肾癌还可以按病理学分成几类，已知其中占90％的透明细胞型肾癌的发生原因在于作为癌抑制基因的VHL(von-Hippel-Lindau)基因的缺陷(非专利文献1)。已知VHL基因缺陷通过阻断HIF-α/VHF聚集，导致低氧诱导基因组转录活化(非专利文献2)，引起VEGF、TGFβ等基因表达增强。

肾癌治疗主要采用外科疗法。无论病期如何，在能够切除时将肾脏全部或部分切除为最常用的方法，即使发生转移，也可考虑采用外科方法将肾脏切除。作为外科疗法之外的方法，有肾动脉的动脉栓塞术，该方法在不能进行肾脏切除时或在切除较大肿瘤时于手术前实施。

肾癌在较早期被发现的时候，预后比较好，初期癌的治疗中90％以上治愈。但是，5cm以上的较大肿瘤或发生转移的肿瘤的治疗效果差(全部肾细胞癌患者的5年生存率约50-60％)，人们已经认识到早期发现的重要性。

对发现早期的小尺寸肾癌，图像诊断技术是有效的方法，但是例如在健康检查等以众多受试者作为对象的情况下，效率不是很好，而且诊断所需的费用比较高。因此，强烈期望开发对肾癌具有特异性并且灵敏性高的血中标记物。一般认为通过利用血中标记物可以比较便宜地进行高通量筛选的检查以及诊断。

专利文献1中公开了利用基因表达的差异检测或诊断人肾癌的方法。另外，作为已知在人肾癌中增加的蛋白质，有通过分解细胞外基质使癌细胞的运动性增加的MMP2(非专利文献3)、已知在肾功能障碍中表达增加的TNFRSF7(非专利文献4)，除此之外，还有PDE8B(专利文献2)、FLOT1(专利文献3)、CD5(非专利文献5)、ECM1(专利文献4)等，然而，相对而言其特异性并不高，仅通过其表达量获得的高灵敏性的肾癌检查方法尚未用于临床。

专利文献1：国际公开第2005/024603号说明书

专利文献2：国际公开第2004/042077号说明书

专利文献3：国际公开第2004/048933号说明书

专利文献4：美国专利第6303765号说明书

非专利文献1：Latif，F.等，Science，1993年，第260卷，p.1317-1320

非专利文献2：Maxwell，P.等，Nature，1999年，第399卷，p.271-275

非专利文献3：Lein，M.等，International Journal of Cancer，2000年，第85卷，p.801-804

非专利文献4：Nakatsuji，T.Clinical and Experimental Medicine，2003年，第2卷，p.192-196

非专利文献5：Nagase，Y.等，日本泌尿器科学会杂志，1991年，第82卷，p.1781-1789

发明内容