[发明专利]LXR配体结合结构域(LXR LBD)晶体

权利要求书

1.肝脏X受体β配体结合结构域(LXRβ-LBD)与配体的共晶体，其中所述晶体属于空间群P4₃。

2.权利要求1的晶体，其中所述晶体具有下列晶胞参数：a＝b＝58±4c＝181±4α＝β＝γ＝90°±3°，优选±2°，更优选±1°，最优选α＝β＝γ＝90°。

3.权利要求1或2的共晶体，其中所述配体是2-(4-{[2-(3-氯-苯基)-5-甲基-唑-4-基甲基]-乙基-氨基}-苯基)-1，1，1，3，3，3-六氟-丙-2-醇。

4.肝脏X受体β配体结合结构域(LXRβ-LBD)与配体的共晶体，其中所述晶体属于空间群P4₁2₁2。

5.权利要求4的晶体，其中所述晶体具有下列晶胞参数：a＝b＝92±4c＝273±4α＝β＝γ＝90°±3°，优选±2°，更优选±1°，最优选α＝β＝γ＝90°。

6.权利要求4或5的共晶体，其中所述配体是1，1，1，3，3，3-六氟-2-{2甲基-1-[5-甲基-2-(3-三氟甲基-苯基)-唑-4-基甲基]-1H-吲哚-5-基}-丙-2-醇。

7.肝脏X受体β配体结合结构域(LXRβ-LBD)与配体的共晶体，其中所述晶体属于空间群P1。

8.权利要求7的晶体，其中所述晶体具有下列晶胞参数：a＝47±4b＝98±4c＝114±4α＝74°±3°，β＝98°±3°，γ＝79°±3°，优选±2°，更优选±1°，最优选α＝74°，β＝98°，γ＝79°。

9.权利要求7或8的共晶体，其中所述配体是(R，S)-苯磺酰基-(6-氯-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-2-基)-氟代-乙酸甲酯。

10.权利要求1-9的共晶体，其中所述LXRβ-LBD多肽是包含具有与Seq.Id.No.1的多肽的配体结合结构域至少80％、优选至少85％、更优选至少90％、甚至更优选至少95％、最优选100％相似度的序列的多肽。

11.权利要求10的共晶体，其中所述LXRβ-LBD多肽包含Seq.Id.No.1的氨基酸213-461。

12.将LXRβ-LBD多肽和与所述多肽的配体结合位点结合的化合物共结晶的方法，该方法包括下列步骤：

a)提供所述多肽的水溶液，

b)向所述多肽水溶液中加入摩尔过量的配体，以及

c)生长晶体。

13.权利要求12的方法，其中所述水溶液包含5％-30％(w/v)PEG，其中所述PEG平均分子量为200Da到20kDa、优选200Da到5kDa。

14.权利要求12或13的方法，其中所述水溶液包含0M到1MBis-Tris pH 5.5，0M到0.5M氯化镁和0M到0.5M硫酸铵。

15.权利要求12-14的方法，其中所述水溶液包含摩尔过量的辅助激活因子肽，优选3-12倍摩尔过量。

16.权利要求12-15的方法，其中所述配体以12-15倍摩尔过量加入。

17.鉴定能结合LXR多肽的配体结合位点的化合物的方法，所述方法包括下列步骤：

a)使用图1、图2或图3的原子坐标±不超过的相对于所述氨基酸的主链原子的均方根偏差，根据LXRβ-LBD多肽的三维模型来确定LXR多肽的活性位点；以及

b)进行计算机拟合分析以鉴定能结合LXR多肽的结合位点的化合物。