[发明专利]作为佐剂的眼用NSAID

说明书

相关申请的交叉引用

本申请要求2008年2月21日提交的美国临时专利申请No.61/030,464的权益，在此为所有目的以其全文引为参考。

发明背景

黄斑变性是一种不可治愈的眼病，是失明的主要原因，在美国影响超过一千万年龄在55岁及以上的人。该疾病由黄斑的恶化所引起，黄斑是位于眼底层内的视网膜的中央部分，用于聚焦、记录图像并将图像从眼经视神经传送到脑。随着人的衰老，他们发生眼病的机会急剧增加。引起黄斑变性的具体因素还不能断定，但该领域的研究正逐渐增多。

有两种基本类型的黄斑变性：“湿性”(渗出性)类型和“干性”(萎缩性)类型。大约10-15％的黄斑变性病例是湿性类型。这种病变也被称为湿性老年性黄斑变性(湿性AMD)。在这种类型中，在视网膜和黄斑下生长出异常血管。这种过程通常被称为脉络膜新生血管化(CNV)。新的血管可能出血和渗漏流体，引起黄斑凸出或升高，从而扭曲或破坏中央视觉。在这些情况下，视觉丧失可能是快速和严重的。相比之下，干性类型的黄斑变性(干性AMD)不涉及任何血液或血清的渗漏。由于黄斑下被称为脉络膜小疣的黄色小沉积物的形成而引起的视网膜恶化，仍然可能发生视觉丧失。湿性AMD的发生常常与恶化的干性AMD相关。

在美国，失明的另一个主要原因是由糖尿病性视网膜病变所导致。糖尿病性视网膜病变是糖尿病常见的微血管并发症，影响大约50％的患有糖尿病的人。在二亿零九百万年龄在18岁以上的美国人中，受糖尿病性视网膜病变影响的有五百三十万以上，或略多于美国全部成年人口的2.5％。尽管在过去五十年中，在糖尿病性视网膜病变及其相关并发症的临床诊断和治疗中已经取得了重大进展，但糖尿病性视网膜病变在发达国家仍然是就业年龄个体中新发失明的主要原因之一。

糖尿病可以导致视网膜毛细血管的渐进性丧失，引起视网膜缺血。据认为，视网膜缺血被认为增加生长因子的释放，这随后导致新血管的异常增殖。这些血管易碎、倾向于出血、并经历瘢痕形成和纤维变性，这能够引起视网膜牵拉、视网膜剥离以及严重视觉丧失。此外，许多这些生长因子增加视网膜血管渗透性，这是糖尿病性眼病的另一个标志。在疾病进程的任何阶段，视网膜血管也可能变得异常可渗透。这种异常的渗透性导致血液血清成分渗漏到视网膜中以及被称为黄斑水肿的视网膜增厚，它仅在美国就影响大约五十万人。当这种水肿涉及或威胁黄斑的中央时，它被称为有临床意义的黄斑水肿并能够引起视觉丧失。

在湿性类型的黄斑变性、糖尿病性视网膜病变和/或黄斑水肿中，最早的用于密封渗漏血管的治疗方法是使用激光(激光光致凝结)。然后使用一种静脉内注射并用于帮助将激光导向受影响区域的药物，进行光动力治疗。但是，激光治疗本身可能引起瘢痕形成，血管可能再次渗漏，需要进一步治疗。这些疾病的治疗的其他领域是基于在癌症研究和血管发生——新血管生长的原因中进行的工作。已经发现，一种蛋白血管内皮生长因子(VEGF)存在于眼中并有助于新血管的发生。已经开发了通过阻止VEGF与刺激生长的元件结合来抑制VEGF的药物。例如，已经发现，被称为“适体(aptamer)”的化学合成的短链RNA与VEGF结合，因此阻止了VEGF与其受体结合。目前，正在使用的VEGF抑制剂有三种：(兰尼单抗注射剂)，(贝伐单抗)和(哌加他尼钠注射剂)。所有三种药物通过玻璃体内注射给药于患者，需要在延长时段内给予大量注射。如果在疾病发生的早期开始治疗，已经显示出减缓疾病发展以及在某些病例中改善视敏度的阳性结果。但是，玻璃体内注射可以给患者带来一定程度的风险和/或不适。玻璃体内注射的一些副作用包括严重眼部感染的风险、眼疼痛、光敏感、视觉变化、眼压增高、视网膜剥离和玻璃体漂浮物。因此，在本技术领域中仍然存在对改进的治疗方法的需求，所述治疗方法涉及使用VEGF抑制剂治疗视网膜病，例如湿性AMD、糖尿病性视网膜病变、糖尿病性黄斑水肿、视网膜中央静脉阻塞和视网膜分支静脉阻塞。

发明简述

本公开提供了方法和作为VEGF抑制剂的佐剂的眼用NSAID，可用于治疗视网膜病，所述视网膜病包括但不限于湿性AMD、糖尿病性视网膜病变、糖尿病性黄斑水肿、视网膜中央静脉阻塞和视网膜分支静脉阻塞。

因在，一方面，本公开提供了在使用VEGF抑制剂进行视网膜病治疗以使视敏度最大化的患者中增加玻璃体内注射之间的时间间隔的方法，该方法通过对需要这种治疗的患者给药有效量的包括一种或多种眼用NSAID的佐剂来进行。