[发明专利]抗HIV药物注射用齐多夫定及其制备工艺

说明书

(一)技术领域：本发明涉及一种药物及其制备工艺，具体是抗HIV药物注射用齐多夫定及其制备工艺。

(二)现有技术：齐多夫定是世界上第一个用于治疗艾滋病的药物，在临床上主要用于治疗由HIV病毒引起的获得性免疫综合缺损症，同时，对乙型肝炎病毒和Epstein-Barr病毒也有一定作用。目前临床治疗艾滋病时广泛采用的“鸡尾酒疗法”，就是与拉米夫定、去羟肌苷等抗病毒药物组合使用的。此前的齐多夫定药品多为片剂、胶囊和口服液，因为艾滋病患者特殊要求，这两种剂型在临床中应用较广泛，但实际应用中仍然存在着如肠道刺激大，吸收慢，效果不明显及重症患者不宜口服见效慢等缺点；中国专利申请号为02139215.3的发明专利申请公开了一种抗HIV药物齐多夫定粉针剂及其制备方法，提出了将齐多夫定制备成冻干剂的技术方案；但冻干剂工艺中的配料及冻干两个工序的相关技术参数对产品的稳定性至关重要，上述申请中将齐多夫定与氢氧化钠溶液混合，产品pH值高达9-12；一是在强碱下齐多夫定部分被分解，二是人体的正常体液酸碱度是在7.35～7.45之间，强碱药物注射至人体后，会产生不适感；同时上述申请中采用常规冻干方法制备冻干剂，而冻干工序的技术参数直接影响产品的质量，因此针对不同配方的冻干剂，必须有与其相适应的冻干参数(原冻干工艺产品收率不到80％，破瓶率高达20％以上)。

(三)发明内容：本发明的目的就是提供抗HIV药物注射用齐多夫定及其制备工艺；本工艺制备的产品质量稳定，原辅料投入少，能最大限度的保留主要成分的活性，所制得的产品质地疏松，骨架完整，产品形态好，破瓶率低于1％，产品收率大大提高达98％以上。

本发明的抗HIV药物注射用齐多夫定，由下述步骤制得：

a、配料将齐夫多定原料加入到其重量15-18倍的55-60℃的注射用水中，搅拌溶解，pH值控制在5.0-7.0(同原料酸度一致)，加活性碳，搅拌，于55-60℃下保温30分钟，过滤，补加注射用水至滤液体积为原料重量的20倍，检验合格后，以微孔滤膜除菌过滤，得滤液；

b、灌装将上述滤液灌装于西林瓶中，半压塞，入冻干机；c、预冻先迅速将冻干箱内温度降至-40℃±2℃，再进一步冷冻至搁板和药品温度为-50℃，预冻时间为4-6小时；d、升华干燥当捕水器的温度为-50℃时开始抽真空；当真空抽至7Pa时开始升温，升至搁板温度为-10℃，药品温度为-30℃时进入第一次干燥，逐步升温，控制药品温度在-17℃±2℃，此过程耗时12-14小时；

e、再干燥上述步骤完成后再对药品进行第二次干燥，控制药品温度为20～+40℃，干燥时间为6-8小时；

f、压塞，轧盖，经检验合格后，包装即得。

上述抗HIV药物注射用齐多夫定的制备工艺，包括下述步骤：

a、配料将齐夫多定原料加入到其重量15-18倍的55-60℃的注射用水中，搅拌保温溶解，控制pH值5.0-7.0(同原料酸度一致)，加活性碳，搅拌，于55-60℃下保温30分钟，过滤，补加注射用水至滤液体积为原料重量的20倍，检验合格后，以微孔滤膜除菌过滤，得滤液；

b、灌装将上述滤液灌装于西林瓶中，半压塞，入冻干机；c、预冻先迅速将冻干箱内温度降至-40℃±2℃，再进一步冷冻至搁板和药品温度为-50℃，预冻时间为4-6小时；

d、升华干燥当捕水器的温度为-50℃时开始抽真空；当真空抽至7Pa时开始升温，升至搁板温度为-10℃，药品温度为-30℃时进入第一次干燥，逐步升温，控制药品温度在-17℃±2℃，此过程耗时12-14小时；

e、再干燥上述步骤完成后再对药品进行第二次干燥，控制药品温度为20～+40℃，干燥时间为6-8小时；

f、压塞，轧盖，经检验合格后，包装即得。

上述步骤中所加入的活性炭用量为药液体积的0.1％(g/v)。

所使用的微孔滤膜孔径为0.22微米。

本发明注射用齐多夫定的主要成分为齐多夫定，几乎无其他原辅料，齐多夫定本身略溶于水，在常温条件下溶解度小，难以配制成5％左右的水溶液进行冻干，但其原料在55-60℃温水中的溶解度会成倍提高，因此，本发明中将齐多夫定原料加入至55-60℃注射用水中，并于55-60℃下保温溶解，控制pH值为5.0-7.0，使其有最大的溶解度而又性质稳定(齐多夫定原料本身的酸碱度为5-7)，尽量保留其原有的特性。辅料投入少，能最大限度的保留主要成分的活性。