[发明专利]吡咯并氮杂卓酮类化合物及其在制备治疗肿瘤的药物中的应用

说明书

技术领域

本发明涉及一类治疗肿瘤的药物，具体涉及一类吡咯并氮杂卓酮类化合物及其在制备治疗肿瘤的药物中的应用。

技术背景

癌症是当前危害人类健康和正常生活的最主要的疾病之一。由于癌症发生机制的复杂性和特殊性，因此，寻找高效低毒的抗癌药物是目前的一个研究热点。

Alisin(6，7-二氢吡咯[2，3-c]氮杂卓-4，8(1H，5H)-二酮)类化合物是一类含吡咯环的生物碱，同时也是多种海洋生物活性物质的代谢中间体。对Aldisin的最早报道是在1985年，Schmitz，F.J.等人从关岛海绵Hymeniacidon aldis de Laubenfels中分离得到化合物1a和1b，并分别命名为Aldisin和2-bromoaldisin(Schmita，F.J.，et al.J.Nat.Prod，1985，48，47-53)。之后，多种Aldisin类化合物又相继从多种海绵中分离得到。

为了研究Aldisin类化合物的生物活性，海洋天然产物研究人员对其进行了细胞毒性，抗肿瘤等多种生物活性实验。Inaba，K.等人(Inaba，K.，et al.；J.Nat.Prod.1998，61，693-695)发现化合物3c和3d对两种激酶c-erbB-2和cyclin-dependent kinase 4(CDK4)有一定的抑制作用。Eder，C.等人(Eder，C.，et al.J.Nat.Prod.1999，62，184-187)也对10余种Aldisin类化合物进行了细胞毒性实验，其中2a和2b对MONOMAC-6细胞显示出极大的毒性，其IC₅₀值分别为2.4和0.2μg/ml。Meijer，L.等人(Meijer，L.，et al.Chem.Bio.2000，7，51-63)对2b的激酶抑制活性做了更深入的研究，活性实验结果表明2b对多种CDK都有一定的抑制活性，特别是对CDK1/cyclin B，CDK2/cyclin A，CDK2/cyclin E，CDK5/p25，GSK-3β，CK1等六种激酶显示出很强的抑制活性，其IC₅₀值分别为22，70，40，28，10，35nM，同时hymenialdisine的两种立体构型2b和3b对细胞质致活酶Ref/MEK1/MAPK也有强烈的抑制活性，IC₅₀值分别为6和3nM(Tasdemir，D.，et al.J.Med Chem.2002，45，529-532)。

由于该类化合物都是从海绵中提取的，量少，稳定性较差并且细胞毒性较大，而对于1-取代Aldisin衍生物作为抗癌药物未见有报道，因此，开发这类化合物作为抗肿瘤药物具有重要的应用前景。

本发明是在国家863基金资助下，为设计合成一类新型的具有自主知识产权的抗肿瘤药物所进行的研究。

1a：R＝H，Aldisin                   2a：R₁＝R₂＝H，(  Z)-debromohymenialdisine

1b：R＝Br，2-bromoaldisin            2b：R₁＝Br，R₂＝H，(Z)-hymenialdisine

2c：R₁＝R₂＝Br，(Z)-3-bromohymenialdisine

                                        

3a：R₁＝R₂＝H，(E)-debromohymenialdisine

3b：R₁＝Br，R₂＝H，(E)-hymenialdisine       4a：R＝H，(Z)-debromoaxinohydantoin

3c：R₁＝R₂＝Br，(E)-3-bromohymenialdisine    4b：R＝Br，(Z)-axinohydantoin

3d：R₁＝H，R₂＝Br，Spongiacidin B

发明内容

本发明的一个目的是提供了一类对肿瘤细胞具有抑制作用的，具有式(I)结构的吡咯并氮杂卓酮类化合物及其药用盐。

为解决上述技术问题，本发明采用的技术方案为：