[发明专利]葛根黄豆苷元-7，4′-二氧代醋酸化合物输液及其制备方法

说明书

技术领域

本发明属于医药技术领域，涉及葛根黄豆苷元-7，4’-二氧代醋酸化合物输 液及其制备方法，具体涉及一种以氯化钠为等渗调节剂的葛根黄豆苷元-7，4’- 二氧代醋酸化合物输液制剂及其制备方法。

背景技术

葛根黄豆苷元-7，4’-二氧代醋酸化合物(DZV)是一种葛根黄豆苷元水溶 性衍生物，它是由葛根黄豆苷元半合成制得的。其与葛根黄豆苷元相比较，水 溶性大，生物利用度高，药理活性与葛根黄豆苷元相当或更强，毒副作用小。 与同系列衍生物7，4’-二(琥珀酸单酯)氧乙氧基-葛根黄豆苷元(DZ5)，葛根黄 豆苷元-7-氧代醋酸(DZd)，葛根黄豆苷元-7，4’-二氧代丙酸化合物(DZe)相比， 其水溶性更大，性质更稳定，药效更显著。

所述的葛根黄豆苷元-7，4’-二氧代醋酸化合物是以葛根黄豆苷元为母体， 采用半合成的方法进行7，4’位取代而成的葛根黄豆苷元新衍生物。结构通式 如下：

其中R1和R2可以相同或不同，并彼此独立地选自H、金属离子、有机阳 离子、碱性氨基酸阳离子、C1-C10烷基，并优先地选自H⁺、Na⁺、K⁺、Li⁺、Mg²⁺、 Al³⁺、Fe²⁺、Fe³⁺、Ca²⁺、Mn²⁺、Cu²⁺、Zn²⁺、Ba²⁺、Sn²⁺、赖氨酸、精氨酸、 组氨酸，NH4⁺，甲基、乙基、丙基、丁基、异丁基、戊基、异戊基、已基、庚基。 R3和R4可以相同或不同，并彼此独立地选自H或C1-C10烷基，并优先选自H、 甲基、乙基、丙基、丁基、异丁基、戊基、异戊基、已基、庚基。

其合成方法步骤如下：

(1)在500ml圆底烧瓶中，加入葛根黄豆苷元2.54g，无水碳酸钾2.76-13.8g， 碘化钾0.02-3.32g，一氯乙酸乙酯2.45-6.13，加入有机溶剂10-200ml中， 30℃-100℃水浴反应2-15h，蒸馏去掉有机溶剂，水洗，滤过，烘干；

(2)取上述化合物溶于10-100ml无水乙醇中，加入等摩尔量的酸，于 0℃-100℃水浴下水解，得到目标化合物，过滤，干燥，用80％乙醇重结晶。

通过小鼠常压耐缺氧实验模型、小鼠急性脑缺血实验模型、小鼠KCN中毒 实验模型、小鼠NaNO₂中毒实验模型、学习记忆实验模型、小鼠双侧颈总动脉 及迷走神经结扎实验模型、对缺氧所致大鼠皮层神经元损伤的作用模型、对垂 体后叶素所致大鼠心肌缺血的影响模型、体外抗血小板聚集实验(比浊法)模 型、体内抗血小板聚集实验(比浊法)模型、对家兔颈总动脉血栓形成的影响 模型等对DZV进行药理活性研究。结果表明，DZV具有抗脑缺血、缺氧，心肌 缺血、缺氧，拮抗记忆障碍，抗血小板聚集及抗血栓形成，保护缺氧所致大鼠 皮层神经元损伤等作用，且DZV各方面的性能均优于或相当于DZ5，DZd，DZe。 DZV可用于治疗隐性心脏病、心绞痛、心肌梗塞、心肌硬化、心源性猝死和脑 中风等。

CN101255149A公开了一种7，4’-二(琥珀酸单酯)氧乙氧基-葛根黄豆苷元 (下文将称为“DZ5”)，但是，本发明的发明人通过试验发现，本发明化合物在 总体药效优于DZ5的同时，水溶性和稳定性均优于DZ5。

为了解决输液等渗问题，本发明重点考察了DZV与常用输液等渗调节剂氯 化钠和葡萄糖的配伍的稳定性。

本发明的以氯化钠做等渗调节剂的葛根黄豆苷元-7，4’-二氧代醋酸化合物输 液没有被具体公开过，且该制剂还未有上市制剂，不能得到广泛应用。基于该 药水溶性大，性质稳定，毒副作用小，适用于临床中大剂量注射使用。并且输 液可避免小针抽取、注入等中间环节，杜绝用药过程的交叉感染，保障用药安 全。因此可以将葛根黄豆苷元-7，4’-二氧代醋酸化合物制备成输液剂，不但扩 大了品种，也使葛根黄豆苷元-7，4’-二氧代醋酸化合物得到了有效的利用。

发明内容

本发明在于提供一种以氯化钠作为等渗调节剂的葛根黄豆苷元-7，4’-二氧 代醋酸化合物(DZV)输液制剂。