[发明专利]一种混旋磷霉素钙的合成方法

说明书

一、技术领域：本发明涉及精细化工合成领域，具体指一种以磷霉素中间体混旋盐为原料，制备混旋磷霉素钙的方法。

二、背景技术：磷霉素是一种广谱、低毒、不易致敏、不易产生耐药、与大多数抗菌素具有协同作用的一种抗菌素，它出现于1966年，最早是由Hendlin等人从西班牙土壤中分离出的弗氏链霉菌经培养产生的代谢物；该代谢物对革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌均具有抑制和杀灭作用。1969年，Christensen对其做了结构确证，并合成了该化合物。该化合物作为一种新型的抗菌素，其抗菌谱较青霉素类和头孢菌素类广，目前在日本及欧洲广泛使用。

磷霉素钙，化学名为：(-)-(1R，2S)-(1，2-环氧丙基)-磷酸钙，其化学结构简式为：磷霉素钙分为左旋磷霉素钙、右旋磷霉素钙及混旋磷霉素钙，其中左旋磷霉素钙和混旋磷霉素钙有生物活性，而右旋磷霉素钙没有生物活性。

现有的制备混旋磷霉素钙的方法为：分别以磷霉素中间体左旋磷霉素右旋苯乙胺盐，即左盐和右旋磷霉素左旋苯乙胺盐，即右盐为原料，经过氢氧化钠游离、氯化钙成盐，分别制得左旋磷霉素钙和右旋磷霉素钙，然后将二者等质量混合，即得到混旋磷霉素钙。

此方法不足之处在于：生产上需要分别制备左旋磷霉素钙和右旋磷霉 素钙，然后再将它们进行等质量混合，其中所用原料左盐和右盐需要拆分得到，生产过程比较烦琐，劳动强度较大，生产成本较高。

三、发明内容：

1、发明目的：本发明提供了一种以磷霉素中间体混旋磷霉素混旋苯乙胺盐(混旋盐)为原料，采取简便的方法合成混旋磷霉素钙的制备方法，其目的在于克服现有技术中混旋盐拆分，左、右旋磷霉素钙分别制备以及定量混合等过程造成的成本较高，生产过程烦琐等方面问题。

2、技术方案：本发明是通过以下技术方案实现的：

一种混旋磷霉素钙的合成方法，其特征在于：该方法是通过以下步骤实现的：

(1)搅拌下将氢氧化钠溶解于纯化水中，配制氢氧化钠水溶液，降温至10～20℃，然后将混旋磷霉素混旋苯乙胺盐加入其中，加毕在室温下搅拌15～25分钟，然后在35～40℃时保温1～2小时，将得到的反应液留作备用；

其中氢氧化钠、水、混旋磷霉素混旋苯乙胺盐的重量比为氢氧化钠：水∶混旋磷霉素混旋苯乙胺盐＝0.285～0.295∶0.8～1.2∶0.8～1.2；

(2)将步骤(1)中的备用反应液倒入分液漏斗中，室温下静止并分层2～3小时后，反应液分为两层，上层为苯乙胺溶液，下层为混旋磷霉素钠盐液，去掉上层的苯乙胺溶液，留下下层的混旋磷霉素钠盐液备用；

(3)将步骤(2)中备用的混旋磷霉素钠盐液用活性炭进行脱色、过滤，得到澄清的混旋磷霉素钠溶液留作备用；

(4)搅拌下将氯化钙溶解于纯化水中，配制氯化钙水溶液，然后在氯 化钙水溶液中加入活性炭，并在室温下搅拌、脱色8～15分钟，过滤，得到澄清的氯化钙溶液留作备用；

其中氯化钙、水的重量比为氯化钙∶水＝0.38～0.42∶0.8～1.2；

(5)将步骤(3)中的备用混旋磷霉素钠溶液直接滴入到步骤(4)的备用氯化钙溶液中，控制反应液温度为55～65℃，使混旋磷霉素钙结晶成盐，并保温0.5～1.5小时；

(6)将步骤(5)中最后得到的溶液进行过滤，得到滤饼，然后将滤饼用40～50℃的纯化水进行洗涤，至滤液用硝酸银溶液检测无氯根为止，然后用红外灯干燥至恒重，得到混旋磷霉素钙成品。

将混旋磷霉素钙结晶成盐时，采用将混旋磷霉素钠盐液加入到氯化钙溶液中的方式，或者采用将氯化钙溶液加入到混旋磷霉素钠盐液中的方式。

3、优点及效果：采用本发明工艺方法生产混旋磷霉素钙，可以混旋盐为起始原料，直接制得混旋磷霉素钙，省去了现有技术中混旋盐的拆分，左盐、右盐的精制以及左旋磷霉素钙和右旋磷霉素钙等量混合等过程，具有省时、省力、节约化工原料，降低成本等优点，减少了混料过程中物料的损失，提高了产品收率。

四、具体实施方式：

下面结合具体实施例对本发明进行进一步说明：

实施例1

混旋磷霉素钙的合成方法如下：

(1)搅拌下将氢氧化钠溶解于纯化水中，配制氢氧化钠水溶液，降温至15℃，然后将混旋磷霉素混旋苯乙胺盐加入其中，加毕在室温下搅拌20 分钟，然后在35℃时保温1小时，将得到的反应液留作备用；

其中氢氧化钠、水、混旋磷霉素混旋苯乙胺盐的重量比为氢氧化钠∶水∶混旋磷霉素混旋苯乙胺盐＝0.285∶1∶1；