[发明专利]吉非罗齐合成方法

说明书

技术领域

本发明涉及化合物吉非罗齐的制备方法。

技术背景

吉非罗齐(Gemfibrozil，式III)，化学名2，2-二甲基-5-(2，5-二甲基苯氧基)戊酸，属氯贝丁酸衍生物类血脂调节药，由美国于1982年开发上市。该药可用于预防动脉硬化，且有助于减少心肌梗塞的发生率，具有较小的毒副作用。

文献报道吉非罗齐的合成方法主要有以下几种：

ES549470以3-(2，5-二甲基苯氧基)-1-溴丙烷1为原料制成格氏试剂后与丙酮反应得到2-甲基-5-(2，5-二甲基苯氧基)-丙醇2，然后与SOCl₂作用得到的产物卤烃3再制成格氏试剂后与CO₂反应得到产物吉非罗齐(Scheme 1)。该反应中需两次进行格氏反应，无水要求高；而且反应中用到二氧化碳，反应难控制。

ES549469以3-(2，5-二甲基苯氧基)-1-溴丙烷1和α-甲基丙二酸二乙酯4反应得到α-甲基-α-3-(2，5-二甲基苯氧基)丙基丙二酸二乙酯5，再经水解、脱羧后与碘甲烷反应得到吉非了罗齐(Scheme 2)。该反应过程步骤较多，而且碘甲烷价格昂贵，成本高。

US4665226先将2，5-二甲基苯酚在甲苯及DMSO的混合液中制成酚钠后，在碘化钠催化下与2，2-二甲基-5-氯-戊酸异丁酯缩合，然后直接加入碱进行水解得到吉非罗齐(Scheme 3)，收率92％。该反应过程采用甲苯为溶剂，在酚钠的制备中需共沸去水，操作复杂。US5654476用5-溴-2，2-二甲基戊酸甲酯和2，5-二甲酚在碳酸钾存在下，相转移催化剂作用下缩合后，用甲醇提取缩合产物，然后在甲醇中水解得到吉非罗齐钠盐，再用盐酸酸化得到目标产物。该反应过程中，5-溴-2，2-二甲基戊酸甲酯需在高温下分批加入，不易操作。而且，该缩合过程属固液两相反应，反应效果较差，收率较低，只有69.1％。EP0575303也用类似的方法制备吉非罗齐，反应在四丁基溴化铵催化下，甲苯中进行，收率85.5％。

DE1925423以2，5-二甲酚为起始原料，与1，3-二溴丙烷作用得到3-(2，5-二甲基苯氧基)-1-溴丙烷1，然后与异丁酸钠锂反应得到产物吉非罗齐(Scheme 4)。其中，异丁酸钠锂试剂由异丁酸和二异丙胺基锂(由二异丙胺和正丁基锂反应制备得到)反应得到。正丁基锂价格昂贵，且操作危险，反应条件苛刻。

综合以上几种方法可以发现，以2，5-二甲酚和5-卤代-2，2-二甲基戊酸酯为原料进行合成的方法较为简便，但仍存在一些缺点和不足。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是提供一种简便的吉非罗齐的绿色合成方法，本发明在反应中不添加任何有机溶剂，工艺简单、成本低廉、收率高，对环境污染小。

本发明技术方案：一种吉非罗齐合成方法，使2，5-二甲酚(式I)与5-卤代-2，2-二甲基戊酸酯(式II)在碱存在下、在相转移催化剂作用下发生缩反应，然后再加碱发生水解反应，得到产物吉非罗齐(式III)，

其中，所述式II中的X为卤素原子，R为烷基、取代烷基或环烷基，所述的相转移催化剂选自季铵盐、冠醚或聚乙二醇，所述的碱选自氢氧化物或金属碳酸盐，

所述的卤素原子选自氯或溴。

所述的R选自C1～C6烷基、芳基取代烷基或C3～C6环烷基其中之一。

所述的相转移催化剂选自四丁基溴化铵(TBAB)、四丁基硫酸氢铵(TBAHS)、四丙基溴化铵、三丁基甲基氯化铵、苄基三乙基氯化铵其中之一，或18-冠-6、15-冠-5、12-冠-4其中之一，或PEG6000、PEG400其中之一。

所述的碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、氢氧化钙、氢氧化钡其中之一，或碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾其中之一。

2，5-二甲酚与5-卤代-2，2-二甲基戊酸酯与碱的摩尔比为1∶1～2∶1～8。

水解反应中碱的用量是2，5-二甲酚摩尔当量的1～4倍。

缩合反应的温度控制在50～120℃，优选为90～110℃。

水解反应的温度控制在50～120℃，优选为90～110℃。

反应结束后，所得粗品可以通过重结晶方式提纯，也可以通过减压蒸馏的方式提纯。两种提纯方法对产品收率影响不大。

本发明的有益效果，本发明在缩合反应结束后，直接加入碱进行水解反应。两步反应一锅进行，操作非常简便，而且在该反应过程中没有添加任何有机溶剂，降低了成本，减少了环境污染，是一种适于工业化的绿色生产方法。