[发明专利]羰基锝标记的2-硝基咪唑配合物及其制备方法与用途

说明书

技术领域

本发明涉及一类用放射性核素标记的化合物，以及这种化合物的制备方法和用途，具体讲本发明所涉及的是羰基锝标记的2-硝基咪唑配合物。

背景技术

恶性肿瘤是导致人类非正常死亡的主要疾病之一，在我国和全世界的疾病死亡率和死亡原因上排在前列。乏氧是人和动物肿瘤共有的特征，实验观察与测定表明实体瘤中乏氧细胞的比例一般为10-20％，有的甚至高达50％。目前针对恶性肿瘤的治疗手段除手术外，主要是放疗和化疗，但是乏氧导致肿瘤组织对放疗和化疗不敏感，大大提高了其对放疗和化疗的抵抗性；同时，乏氧使肿瘤内氧调节蛋白(ORP)、血管内皮生长因子(VEGF)等过度表达而使其自身的侵袭性增加；此外，肿瘤乏氧还可以导致细胞凋亡和诱发肿瘤血管生成。因此，肿瘤细胞氧水平的测定在临床上具有重要意义，有助于肿瘤的早期诊断、治疗方案的确定及疗效评价。

放射性药物最重要的应用价值是研究生命过程中的生化变化；利用放射性核素标记的小分子进行PET或者SPECT显像可以活体非侵入性诊断各种疾病，是近年来分子影像学最活跃的研究领域。肿瘤乏氧显像剂是一类阳性显像剂，选择性地滞留在乏氧组织或细胞中，并通过核医学显像探测组织缺氧及其程度，它是近年来放射性药物的研究热点之一。理想的肿瘤乏氧显像剂应具备以下一些条件：①有足够的量选择性浓集于乏氧区并具有一定的滞留时间；②为探测组织氧压的细微变化，能提供可靠的正常组织与缺血组织的对照；③显像质量高，病人受辐照剂量小。

目前已用于临床研究的肿瘤乏氧显像剂包括¹⁸FMISO，^99mTc-HL91，⁶⁴Cu-ATSM等，但是它们的临床显像性能并不理想，主要的问题包括肿瘤绝对摄取偏低，正常组织清除较慢，肝腹部放射性浓集等。国内外的研究人员为了获得显像性质更加优异的肿瘤乏氧显像剂，进行了广泛而深入的研究，探索了一系列¹⁸F、^99mTc、^123/125I和^62/64Cu等标记的硝基咪唑类或非硝基咪唑类衍生物，但遗憾的是这些衍生物在临床显像价值方面并没有实质性突破。因此研究具有理想的临床显像效果的新型肿瘤乏氧显像剂仍是本技术领域的一个重要研究课题。

^99mTc是用于核医学SPECT显像的理想核素，羰基锝核心已广泛用于^99mTc药物的研究。

中国专利95108299.X公开了一种肿瘤阳性显像剂标记平阳霉素用药盒，该药物采用显像剂锝[Tc-99m]标记平阳霉素(PYM)专用药盒，采用抗癌药PYM、微量亚锡盐、盐酸、生理 盐水及其他添加剂等为原材料，用Tc-99m作为放射性示踪原子，可用于核医学临床癌症诊断。

中国专利96194172.3公开了可用作诊断心血管疾病，感染性疾病和癌症造影剂的新的放射药物。该放射药物由膦或胂结合锝-99m标记的肼或二嗪修饰的生物活性分子组成，所述活性分子可选择性地对疾病位点进行定位，从而通过γ闪烁照相法可得到所处位点的影像。

中国发明专利申请200780024367.5公开一种锝标记的锡纳米胶体及其制备方法。所述胶体通过将放射性锝或其化合物的溶液与含有锡或其化合物、钠或其化合物、泊洛沙姆和聚乙烯吡咯烷酮的溶液混合来制备。

发明内容

本发明提供一类用于肿瘤乏氧显像的放射性示踪剂或者说药物，以及这种示踪剂的制备方法及其用途。

本发明的放射性示踪剂是羰基锝标记的2-硝基咪唑配合物，其结构通式如式1所示：

式1

其中：X为 当X和Y同为 时m为+1；X和Y分别为 与 时m为0；X和Y同为 时m为-1；R如式2：

式2

其中n＝1～10。

优选地本发明的羰基锝标记的2-硝基咪唑配合物，其聚合度n等于3。

本发明的羰基锝标记的2-硝基咪唑配合物其制备方法为：

a.将聚乙二醇和三乙胺溶于二氯甲烷，再在其中缓慢滴加对甲苯磺酰氯溶于二氯甲烷的溶液，充分反应后滤除固体，滤液水洗后除去溶剂得化合物1；

b.将化合物1、2-硝基咪唑和的Na₂CO₃加入到CH₃CN中，回流反应充分后除去溶剂并用硅胶柱过柱纯化，得化合物2；

c.将化合物2和NaN₃加入到DMF中，加热反应，减压除去溶剂并用硅胶柱过柱纯化，得化合物3；