[发明专利]一种重要的厄贝沙坦中间体的合成

权利要求书

1.一种厄贝沙坦中间体的制备方法，其特征在于反应步骤为反应式a。

反应式a

2.根据权利要求1所述的一种厄贝沙坦中间体的制备方法，其特征在于：反应式中中间体(2)的合成主要由环戊酮为起始原料，经过与NaCN加成得到1-氨基环戊氰，1-氨基环戊氰再经过碱解，酰化得到1-戊酰胺基环戊酰胺，1-戊酰胺基环戊酰胺在醇-水混合溶剂中以无机碱为催化剂缩合得到中间体2-丁基-1，3-二氮杂螺环[4，4]壬-1烯-4-酮(2)。

3.根据权利要求2所述的一种厄贝沙坦中间体的制备方法，其特征在于：所述1-氨基环戊氰碱解所用的碱可为KOH，Ba(OH)₂，NaOH，Na₂CO₃，K₂CO₃，KHCO₃，醇钠。

4.根据权利要求2所述的一种厄贝沙坦中间体的制备方法，其特征在于：所述碱解所用溶剂为不同比例的醇水，醇可以为甲醇，乙醇，异丙醇，2-甲氧基乙醇中任一种，醇水比例在1∶9---9∶1之间。

5.根据权利要求2所述的一种厄贝沙坦中间体的制备方法，其特征在于：所述缩合所用碱为Ba(OH)₂，溶剂为不同比例的正丁醇和水，比例为9∶1-1∶3之间。

6.根据权利要求1所述的一种厄贝沙坦中间体的制备方法，其特征在于：所述反应式a中以2-丁基-1，3-二氮杂螺环[4，4]壬-1烯-4-酮(2)与对溴苄溴(3)为原料，经过烷基化反应，得到中间体2-丁基3-(4’-溴苄基)-1，3-二氮杂螺环[4，4]壬-1烯-4-酮(4)，再由中间体4与2-[N-(三苯甲基)-四氮唑]苯基硼酸经过偶联反应得到2-丁基3-[2’-(1-三苯甲基-四氮唑-5-基)-联苯-4基甲基]-1，3-二氮杂螺环[4，4]壬-1烯-4-酮(1)，即三苯甲基厄贝沙坦。

7.根据权利要求6所述的一种厄贝沙坦中间体的制备方法，其特征在于，所述得烷基化反应是在有机碱存在下，由2-丁基-1，3-二氮杂螺环[4，4]壬-1烯-4-酮与对溴苄溴在有机溶剂中，经亲核取代反应得到中间体4，其中反应温度在-20-80℃；反应时间在1-24小时内。

8.根据权利要求6所述的一种厄贝沙坦中间体的制备方法，其特征在于，所用的碱可以为有机碱也可以为无机碱。有机碱可以是三乙胺或二异丙基乙胺，无机碱可以为氢氧化钾，碳酸钾，碳酸钠；所述熔剂选自四氢呋喃，二氯甲烷，甲苯，二氧六环甲醇，乙醇中任意一种。

9.根据权利要求6所述的一种厄贝沙坦中间体的制备方法，其特征在于，所述偶联反应是指2-丁基-3-(4’-溴苄基)-1，3-二氮杂螺环[4，4]壬-1烯-4-酮与2-[N-(三苯甲基)-四氮唑]苯基硼酸在催化剂存在下，经偶联得到2-丁基3-[2’-(1-三苯甲基-四氮唑-5-基)-联苯-4基甲基]-1，3-二氮杂螺环[4，4]壬-1烯-4-酮。

10.根据权利要求9所述的一种厄贝沙坦中间体的制备方法，其特征在于，所述偶联反应溶剂可以是四氢呋喃，二乙氧基甲烷，二氯甲烷，甲苯，二氧六环中任意一种，催化剂为醋酸钯，三苯基磷，碳酸钾组合而成。