[发明专利]施用抗TNFα抗体的方法

说明书

本申请是申请日为2002年6月5日、申请号为02815654.4、发明名 称为“施用抗TNFα抗体的方法”的发明专利申请的分案申请。

背景技术

肿瘤坏死因子(TNFα)是一种由多种细胞(包括单核细胞和巨噬 细胞)产生的细胞因子，最初是根据其诱导某些鼠肿瘤坏死的能力而 鉴定出的(参见Old，L.(1985)Science 230：630-632)。随后，确定了一 种与恶病相关的，命名为恶液质素(cachectin)的细胞因子和TNFα是 同一分子。TNFα参与介导休克(参见Beutler，B.和Cerami，A.(1998) Annu.Rev.Biochem.57：505-518；Beutler，B.和Cerami，A.(1998)Annu. Rev.Immunol.7：625-655)。此外，TNFα与其它多种人类疾病和失调 的病理生理学有关，包括脓血症、感染、自身免疫病、移植排斥和移 植物抗宿主疾病(参见Vasilli，P.(1992)Annu.Rev.Immunol.10：411- 452；Tracey，K.J.和Cerami，A.(1994)Annu.Rev.Med.45：491-503)。 鉴于人TNFα(hTNFα)在多种人类失调中所扮演的有害角色，治 疗策略被设计为抑制或中和hTNFα的活性。尤其是，能够结合并中 和hTNFα的抗体已被作为一种抑制hTNFα活性的手段(means)。某 些最早的这类抗体是鼠的单克隆抗体(mAbs)，由用hTNFα免疫的鼠 淋巴细胞制备的杂交瘤分泌(参见Hahn T.等，(1985)Pro Natl Acad Sci USA 82：3814-381.8；Liang，C-M等(1986)Biochem.Biophys.Res. Commun.137：847-854；Hirai，M等(1987)J.Immunol.Methods 96：57-62； Fendly，B.M.等，(1987)Hybridoma 6：359-370；A.等 (1990)Cytokine 2：162-169；Moeller等的美国专利No.5231024； Wallach，D.的欧洲专利出版物No.186833B1；Old等的欧洲专利申请 No.218868A1；由Moeller A.等的欧洲专利出版物No.260610B1)。这 些鼠抗hTNFα抗体通常显示较高的与hTNFα的亲和力(如：K_d≤10^-9M)并能中和hTNFα活性，但体内应用这些抗体可能受制于施用这 些鼠抗人抗体相关的问题，如：血清半衰期短、不能触发某些人体效 应器功能以及人体内诱发不期望的对鼠抗体的免疫应答(“人抗鼠抗 体”(HAMA)的反应)。

为了解决人体内使用完全的(full)鼠抗体所带来的问题，用基因工 程的方法将鼠抗hTNFα抗体改造得更为“人化”。比如，已经制备 了嵌合抗体，其中抗体链的可变区是鼠源性的，而恒定区则是人源性 的(Knight，D.M.等(1993)Mol.Immunol.30：1443-1453；Daddona，P.E. 等的PCT出版物No.WO92/16553)。此外，也制备了人源化抗体，其 中抗体可变区的超变区是鼠源性的，但可变区的其余部分和抗体恒定 区是人源性(Adair，J.R.等的PCT出版物No.WO92/11383)。然而，因 为这些嵌合和人源化抗体仍保留一些鼠序列，它们仍可能诱发不期望 的免疫反应，即人抗嵌合抗体(HACA)反应，尤其是长期施用时，如 治疗类风湿性关节炎(rheumatoid arthritis)等慢性适应症时(参见 Elliott，M.J.等(1994)Lancet 344：1125-1127；Elliot，M.J.等(1994)Lancet 344：1105-1110)。