[发明专利]一种检测头孢西丁产品中杂质的方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种检测头孢西丁产品中杂质的方法，具体涉及一种采用 高效液相色谱检测头孢西丁产品中杂质的方法。

背景技术

头孢西丁属于第二代头孢菌素类药物，是一种由头霉素C经化学修饰 衍生而来的半合成广谱杀菌药，其杀菌作用源于能够抑制细菌细胞壁的合 成。相对于第一代头孢菌素，头孢西丁对第一代头胞菌素耐药的多数革兰 阴性菌的作用明显增强，对厌氧菌有高效；对多种β-内酰胺酶更稳定；对 肾脏的毒性也有所降低。头孢西丁的化学结构独特(见式I所示结构)，其 结构中的甲氧基处于“反式”，能阻碍β-内酰胺酶接近β-内酰胺环，减低 酶对药物的亲和，从而保护β-内酰胺环不被破坏，使其对多种β-内酰胺酶 的稳定性比多数头孢菌素更强，具有极高的稳定性，尤其对众多质粒或染 色体介导的β-内酰胺酶高度稳定，不易被β-内酰胺酶水解。

与其他头孢菌素相比，头孢西丁抗菌谱更广，更均衡，对革兰氏阳性 和阴性、厌氧菌或需氧菌皆有较强活性。其抗菌谱较第一代头孢菌素进一 步扩大，许多耐第一代头孢菌素的革兰阴性菌(如肠杆菌、吲哚阳性变形 杆菌等)对头孢西丁敏感。头孢西丁这一对需氧菌和厌氧菌均具有较强活 性的特性，使其在临床治疗厌氧菌感染或混合感染中可能成为有前途替代 目前联合用药的一种选择。头孢西丁的抗菌谱广、抗菌活性强、毒性低， 深受医生和广大病人的欢迎，具有优异的临床结果，成功地用于治疗革兰 氏阳性、阴性需氧菌和厌氧菌引起的多种感染，其中包括上下呼吸道感染， 泌尿道感染，腹膜炎以及其它腹腔内、盆腔内感染，妇科感染，骨、关节 和软组织感染，败血症等。由于头孢西丁见效快、剂量小、副作用低，临 床疗效显著，非常值得提倡应用。据报道，应用头孢西丁治疗各种感染， 总有效率为74％。内科病人中支气管炎、肺炎、肺脓肿等呼吸道感染的有 效率为72.6％；急、慢性尿路感染的有效率分别为99.5％和77.8％。化脓 性骨关节炎、骨髓炎、皮下脓肿等的有效率为66.7％。病原菌以革兰阴性 杆菌为主，治疗后细菌清除率为71.6％；大肠杆菌和肺炎杆菌的清除率分 别为89.6％和65.7％。金葡菌等革兰阳性球菌的清除效果也比较满意。外 科、泌尿科和妇产科病人中临床有效率分别为71.6％、71.0％和85.2％，3 组病人的总细菌清除率为75.2％，其中大肠杆菌、肺炎杆菌和沙雷菌属的 清除率分别为79.2％、82.1％和60.0％，革兰阳性和阴性球菌的细菌清除率 为83.3％。文献资料显示头孢西丁对革兰阳性需氧菌感染的疗效与头孢唑 啉和头孢孟多相似，对革兰阴性需氧菌感染、厌氧菌感染以及厌氧和需氧 混合感染的疗效比头孢噻吩更佳。下呼吸道感染的有效率为80％，其中包 括其他抗生素治疗无效者。由于头孢西丁对需氧和厌氧菌(尤其是脆弱拟 杆菌)皆有作用，所以用于治疗腹腔内和女性生殖道感染的临床有效率超 过85％。应用头孢西丁治疗免疫缺陷者感染也获得良好疗效，且很少不良 反应发生。

通常，以头孢噻吩为原料，通过甲氧基化、去乙酰化、氨甲氧酰化三 步反应合成头孢西丁钠。具体来说，首先，在合成7-α-甲氧基-7-[(2-噻吩 基)乙酰氨基]-4-头孢烷酸环己胺盐的过程中，通过williamson反应在头孢 噻吩主核的7位生成甲氧基；其次，在合成3-羟甲基-7-α-[(2-噻吩基)乙酰 氨基]-4-头孢烷酸醋酸苄星盐的过程中，中间体头孢烷酸环己胺盐水解生 成去甲酰氨基西丁，这样导致终产品中含有去甲酰氨基西丁、δ-3-西丁、 噻吩内酯和西丁内酯等几种主要杂质，这些杂质在制剂使用过程中易导致 过敏等不良反应，因此在生产过程中控制这四种杂质的含量是非常重要 的。现有的检测方法多采用自身对照法测定有关物质，仅对单个杂质或总 杂质的含量进行测定，而不能同时对产品中的四种杂质加以区分并分别进 行定量研究。

发明内容

因此，本发明的目的是提供一种能够同时有效定量检测头孢西丁产品 中四种杂质去甲酰氨基西丁、δ-3-西丁、噻吩内酯和西丁内酯的方法。

用于实现本发明的上述技术目的的技术方案如下：

一种采用高效液相色谱检测头孢西丁产品中杂质的方法，该方法包括 采用反相十八烷基键合相硅胶色谱柱，以用磷酸调节pH为3.5的0.7％(重 量/体积)磷酸氢二钾水溶液作为流动相A，乙腈作为流动相B组成混合流 动相，按照以下条件进行梯度洗脱：

0至5分钟：流动相A与流动相B的体积比为95∶5；