[发明专利]吡倍拉辛前体的合成方法

说明书

[技术领域]

本发明是关于吡倍拉辛前体的合成方法。本发明所合成的吡倍拉辛前体以下式①表示。

上式所表示的吡倍拉辛马来酸盐，作为脑循环代谢改善剂是重要的化合物。(以下以MC表示)。

[背景技术]

作为MC的合成方法，例如：专利公告第45-9740，47-1293，47-27233，49-20191，49-20192，51-101988，730345号等所记载的方法，以上这些方法基本相同，以47-1293号公告所记载方法为代表，进行详细说明。

该公告所述方法如以下反应所示：②式与③式反应生成④式吡倍拉辛前体，再与马来酸反应，得到目的产物MC。

上述方法中②式为起始原料，化学性质极不稳定，遇水立刻分解，所以难以得到纯品，即使得到，但价格很高，且缺乏稳定性，难以长期保存，实际需要该化合物式以下述反应得到：以式⑤与丙二醇反应得到式⑥，再与亚硫酰氯反应得到式②

以式⑤为起始原料。最终得到MC的合成方法。存在以下缺点，即：由上式⑤至式④必须经过三步合成，每步反应温度均在100℃，以上各步由于终产物树脂化，会产生大量树脂样重合物，因此必须对终产物进行精致，以得到下一合成步骤的原料，按不少于2～3步精致过程计算，由式⑤得到式④的总步骤将达到5～6步。而且按上述方法，副反应不可避免。MC收率低。再者以上步骤所使用的亚硫酸酰氯遇水分解，梅雨季节使用尤其麻烦。上式⑥所示化合物具强烈腐蚀性，对生产及储存设备有强烈的腐蚀作用。

因此，工业化生产MC的方法至今未建立。

[发明内容]

本发明的目的是提供有利于工业化生产MC的方法。

即：以与(X表示Cl或Br原子)

反应后，再与三苯磷化氢反应，得到下式

再与3.4.5-苯甲酸苯甲醛反应，得到下式

以马来酸与式④所表示的吡倍拉辛前体反应生成

由本发明所述，首先由式⑦与式⑧所表示的化合物的反应，再与三苯磷化氢反应

式⑦与式⑧的反应可以在以下溶媒中进行：氯仿，苯，二甲苯，乙醚，环己烷等溶媒中进行。式⑦与式⑧反应物比例无特别限制，可以在较宽范围内选择。一般情况下，前者与后者比例为1：(1～1.5)mol，理想的比例为1：(1～1.2)mol。反应温度-10℃室温，反应时间1～4小时。上述反应的混合物与三苯磷化氢反应。该反应可以在以上所述的任何溶媒中进行，三苯磷化氢的使用量与式⑦化合物相比通常为1：(1～1.5mol)想的比例为1：(1～1.2)mol。反应温度20℃～60℃。反应时间4～6小时。

以上式⑨与3.4.5-苯甲酸苯甲醛反应，应在碱性溶媒中进行。例如：NaHCO₃，KHCO₃，Na₂CO₃，K₂CO₃。

上述推荐的碱性金属，对式⑨的比例一般为1：2～20mol，理想情况为1：(5～10)mol。作为溶媒，甲醇，乙醇，异丙醇，tert-正丁醇等醇类。二甲酰胺溶媒均可。上式⑨与⑤的比例没有特定的限制。前后比例一般为1：(1～2)mol，理想情况为1：(1～1.5)mol。反应温度通常为-10℃～80℃。理想情况为0℃～60℃。反应时间为1～10小时，如此合成吡倍拉辛前体。本发明可以将式④分离出或不分离，以反应混合物形式用于下一步均可。

上式④吡倍拉辛前体进一步与马来酸反应，这种反应是广泛适用的酸碱反应条件。式④吡倍拉辛前体与马来酸的比例，前者与后者的比例为1：(1～2)mol；理想情况为1：(1～1.5)mol。该反应可以在丙酮等酮类，甲醇，乙醇，丙醇，异丙醇等醇类溶媒中进行，反应温度40℃～120℃。理想情况为50℃～80℃，反应时间1～2小时。本发明产物MC的精致手段：用丙酮，甲醇，乙醇，丙醇，异丙醇等溶媒再结晶，易于从反应混合物中分离，精制。

[有益效果]本发明起始原料价廉，易得，使用安全。

本发明不仅可以设定较低较温和的反应温度，而且不必将各步反应的反应产物从反应系中分离，直至得到目的产物可以连续进行。本发明操作过程简单，可节约人工电力运费等间接费用。每步反应物不必分离精致，所以损失小，收率高。

本发明不必使用亚硫酰氯，所以合成方法非常方便。反应极顺畅，易于工业化生产。

产物有性质稳定的优点，易于大量保存。反应条件温和，安全操作简单，目的产物收率高，纯度高。