[发明专利]一种口服抗病毒药物

说明书

技术领域

本发明涉及西多夫韦制剂，特别是含有西多夫韦的软胶囊及其制备方法。

背景技术

巨细胞病毒(CMV)是危害最大的疱疹病毒之一，人体的感染率高达50％-80％，一般呈隐形感染，在人体免疫功能低下时，如感染HIV，癌症患者接受放疗、化疗、器官或骨髓移植用免疫抑制剂抗排异等均会激发为活动性感染，可引发急性视网膜炎、间质性肺炎、胃肠炎和脑炎等，未经治疗者致盲或致死率均在70％以上。随着HIV感染率的上升及器官移植的广泛开展，对抗CMV药物的需求也日益增加。

西多夫韦(英文名称：Cidofpvir)为开环核苷类似物，能抑制细胞毒DNA聚合酶，对人CMV(巨细胞病毒)有较强的抑制作用，对单纯疱疹病毒(HSV)人类乳头瘤病毒(HPV)也有很强的活性。本品被细胞吸收后，在细胞胸甘激酶的作用下转化为有活性的代谢物单磷酸酯、二磷酸酯和磷酸胆碱的加成物。西多夫韦二磷酸酯通过抑制CMV的DNA聚合酶，竞争性的抑制脱氧胞嘧啶核苷-5‘-三磷酸酯整合入病毒的DNA，减缓DNA的合成，并使病毒DNA失去稳定性，从而抑制病毒的复制。

皮下注射生物利用度可达98％，但注射部位出现小结和疼痛，所以现在使用方法一般为静脉注射。由于夫西多夫韦的体内渗透性及与体内的pH值相关的溶解性等原因，致使西多夫韦的口服生物利用度很低，只有小于5.3％的样子。

为了解决西多夫韦只有静脉注射一种给药途径的问题，开发了西多夫韦的口服给药剂型，优选软胶囊剂型，可以实现工业化大生产，患者服用方便，每天一次，可以作为注射给药的辅助维持治疗手段。

发明内容

本发明提供了一种西多夫韦液态形式的稳定制剂，特别是软胶囊制剂，该制剂通过西多夫韦与聚乙二醇400、吐温80、甘油、丙二醇、异丙醇、去氢大豆油、植物油、芳香油等物质混溶，然后用明胶、甘油等制成软胶囊。

本发明的制剂含有西多夫韦和可溶解西多夫韦的可药用的有机溶剂。

本发明的制剂，由西多夫韦和可溶解西多夫韦的可药用的有机溶剂以及制造软胶囊壳的材料组成。其中的有机溶剂选自，聚乙二醇400、吐温80、甘油、丙二醇、异丙醇、去氢大豆油、植物油、芳香油，其中制造软胶囊壳的材料是明胶或阿拉伯胶，水，增塑剂和防腐剂，软胶囊壳中明胶或阿拉伯胶与增塑剂的重量比为1.0∶0.4～1.0，明胶与水的重量比为1.0∶0.8～1.2。

本发明的制剂，其中西多夫韦的量为50～100mg，有机溶剂的量为100～600mg。

本发明的制剂的制备方法，经过以下步骤：

A.取明胶，甘油，纯水，加热溶胶，加适量防腐剂，制备胶皮，

B.取西多夫韦溶于有机溶剂，加适量水，经软胶囊机制各成软胶囊。

本发明药物制剂的制备可以采用如下方法：

方法1明胶或阿拉伯胶与增塑剂的重量比按1.0∶0.4～1.0，明胶与水的用量比为1.0∶0.8～1.2，再加适量防腐剂，制备胶壳，每粒胶丸内装溶有50～100mg西多夫韦的聚乙二醇400的液体100～600mg，经软胶囊机制备成软胶囊干燥、清洗、干燥、即得。

方法2明胶或阿拉伯胶与增塑剂的重量比按1.0∶0.4～1.0，明胶与水的用量比为1.0∶0.8～1.2，再加适量防腐剂，制备胶壳，每粒胶丸内装溶有50～100mg的西多夫韦的植物油和吐温100mg～600mg，经软胶囊机制备成软胶囊，干燥、清洗、干燥、即得。

方法3明胶或阿拉伯拉与增塑剂的重量比按1.0∶0.4～1.0，明胶或阿拉伯拉与水的用量比为1.0∶0.8～11.2再加适量防腐剂制备胶壳，每粒胶丸内装有50～100mg的西多夫韦的吐温80或甘油或丙二醇或异丙醇100～600mg，经软胶囊机制备成软胶囊，干燥、清洗、干燥、即得。

本发明的药物制剂与西多夫韦常规工艺和处方的片剂的生物利用度比较试验如下：比较实验、实验结果如下：

1.消化管吸收试验法

取一段小肠，将粘膜侧翻向外侧，将小肠的一端结扎，另一端固定在一套管上。试验时将套管上固定的肠囊浸在有充分氧气供应的1000ml、37℃溶液中，通过套管可随时吸取浆膜侧的溶液进行分析。分析实验结果，发现西多夫韦软胶囊的透过速度高于普通制备方法制作的片剂。(其中作为参考的普通西多夫韦的处方及制备工艺如下：取西多夫韦的原料50g，与微晶纤维素200g，低取代的羟丙级纤维素混合均匀，以适量的15％的乙醇溶液润湿制软材，过30目筛制粒，烘干后，加入0.5％的硬脂酸镁混合均匀，压片。)

西多夫韦软胶囊的消化管透过率试验结果(ug/ml)