[发明专利]左亚叶酸钙的纯化方法

说明书

技术领域：

本发明涉及左亚叶酸钙的纯化方法。

背景技术：

左亚叶酸钙作为药物主要用于治疗巨红细胞叶酸贫血症，作为解毒药主要用于提高叶酸拮抗物的耐药力，是肿瘤治疗中用途广泛的辅助药物。

合成左亚叶酸钙只能得到左亚叶酸钙的粗品，必须纯化后方可药用。

左亚叶酸钙是手性化合物，其纯化具有一定难度，现有技术的纯化方法均存在许多不足。

如US5710271，制备左亚叶酸钙是用四氢叶酸氯化环合物在有机胺等碱存在下水解，再用大量二氯化钙置换有机胺。最后，经水重结晶得到产物。但本发明人在研究中发现按该专利方法得到的产物中，有机残留和无机残渣等杂质较多，难以达到药用要求，如不能达到欧洲药典的要求。

另外，中国专利CN1456561提到用水对左亚叶酸或钙盐进行重结晶，该方法需进行1～3次，但并未公开详细的重结晶方法。

发明内容：

本发明的目的是提供一种左亚叶酸钙的纯化方法，以得到药用要求的左亚叶酸钙。具体目标是通过一次重结晶，即达到左亚叶酸钙的欧洲药典标准。

本发明的纯化方法步骤如下：

①将左亚叶酸钙粗品加入纯化水中，溶解；

②用酸调PH至6.0～7.5后，加入乙醇，过滤，收集滤液；

③在滤液中再加入乙醇搅拌后，放置结晶。

所得到的结晶即左亚叶酸钙的纯化产物。

在上述步骤①中，左亚叶酸钙粗品与纯化水的用量比为1∶20～32(W/W)；另外，也可以根据情况加入适量活性炭，如加入左亚叶酸钙处理量的5％～20％(W/W)的活性炭。

在上述步骤②中，所述酸可以用常用的无机酸，如盐酸；乙醇的用量与左亚叶酸钙的投料量的比例为4～8∶1(W/W)。

在上述步骤③中，乙醇的用量与左亚叶酸钙的投料量的比例为30～50∶1(W/W)；所得到的结晶的后处理方法可按制药行业的常规方法进行，如滤出固体、洗涤、烘干或晾干等。

经按EP5.6版标准检验，用本方法制备的左亚叶酸钙纯化产物符合相应药用标准。

本方法操作可控，方便，收率高而稳定，手性含量检测合格，适合工业化生产。

具体实施方式：

下面实施例为本发明的方法举例详述，但不以任何方式限制本发明的范围。

说明：

1、实施例中左亚叶酸钙含量和手性的检测方法按EP5.6版标准执行

(1)左亚叶酸钙含量的测定

检测仪器：Waters2695-2487；

色谱柱：十八烷基硅烷(150mm×4.6mm 5μm)；

检测波长：254nm；

流动相：乙腈-10％四丁基氢氧化铵-0.02mol/L磷酸二氢钠溶液(160∶20∶820)(用磷酸调PH为6.8±0.2)；

柱温：35℃。

(2)左亚叶酸钙手性含量的测定

检测仪器：Waters2695-2487；

色谱柱：大环糖肽替考拉宁(TEIcoplanin)键合硅胶为填充剂(Chirobotic T 250mm×4.6mm 5μm)；

检测波长：289nm；

流动相：甲醇-1％冰醋酸(用三乙胺调PH为4.5)(45∶55)；

柱温：35℃；

2、左亚叶酸钙粗品用US5446156方法获得。

实施例1

在10L三口瓶中加入蒸馏水9.0kg，通入氮气，加热升温，当内温达到70℃(70-75℃)，投入左亚叶酸钙粗品313g(HPLC91.55％，λ＝254nm)，当固体物完全溶解后加入活性碳20g，降温到25℃，用稀盐酸调节PH值6.0，然后加入乙醇2.1kg，继续降温到18-20℃，减压过滤，然后往滤液中加入乙醇14.7kg。搅拌均匀后室温(10-25℃)静置12-15小时。过滤，滤饼用300ml蒸馏水和700ml乙醇的混合溶液洗，加入乙醇1.2kg洗，再用适量乙醚洗两次，50℃减压干燥8小时，得145g浅黄色固体，左亚叶酸钙含量99.2％(药典标准97.0～102％)，右亚叶酸钙含量0.30％(药典标准≤0.5％)，其余项目均符合欧洲药典标准。

实施例2