[发明专利]一种纳微结构水飞蓟宾药物复合粉体及其制备方法

说明书

技术领域：

本发明涉及一种纳微结构水飞蓟宾药物复合粉体及其制备方法，属于药物制备领域。

背景技术：

水飞蓟宾(Silybin)，化学名为2，3-二氢-3-(4-羟基-3-甲氧基苯基)-2-羟甲基-6-(3，5，7-三羟基-4-氧代苯并吡喃-2-基)苯并二氧六环，其结构式为：

它是从菊科植物水飞蓟果实中提取分离得到的一种黄酮类化合物，具有明显的保护和稳定肝细胞作用，对各种肝脏疾病都有不同程度的治疗作用，临床上广泛应用于急慢性肝炎、肝纤维化、初期肝硬化、脂肪肝等。

水飞蓟宾难溶于水，溶出速率慢，口服吸收差，导致生物利用度较低，有关提高水飞蓟宾生物利用度的研究大多集中于新剂型与新制剂的开发上，如制成磷脂复合物(专利US 4764508)、环糊精包合物(专利US 5198430)、微乳液(专利US 2007141185A1)、脂质体(专利CN 1732918A)等。通过上述方法，水飞蓟宾的生物利用度得到了提高，但是这些方法都存在着制备过程复杂、生产成本较高的问题。

另外一种提高水飞蓟宾生物利用度的有效方法是超细化技术，专利CN101185611A公开了一种利用超临界流体结晶技术制备水飞蓟宾微细颗粒的方法。此法虽然能很好地控制水飞蓟宾颗粒粒径在10μm左右，但是设备造价昂贵，操作过程繁琐，而且制备的药物颗粒较大。

研究表明，对于水难溶性药物，溶出过程是制约其生物利用度的关键因素。根据Ostwald Freundrich方程，一般来说，药物溶出速率和药物颗粒大小呈反比，降低药物颗粒粒径可以大幅提高其溶出速率。如果采用纳米技术，把水飞蓟宾药物制成纳米颗粒，就可以极大地增加药物颗粒的比表面积，提高其溶出速率，从而显著提高水飞蓟宾的生物利用度，降低其毒副作用，减小个体差异。

发明内容：

本发明的目的是提供一种纳微结构水飞蓟宾药物复合粉体及其制备方法，通过水飞蓟宾原料药溶液与含有药用辅料的水溶液混合得到的混悬液进行喷雾干燥制得纳微结构的水飞蓟宾药物复合粉体，加水后分散又可形成平均粒径小于1000nm的水飞蓟宾纳米混悬液，从而提高药物的溶出速率和生物利用度。

本发明所提供的一种纳微结构水飞蓟宾药物复合粉体是以水飞蓟宾纳米颗粒为活性成分、以水溶性药用辅料为载体的微米级复合颗粒，其质量百分含量为水飞蓟宾为5～50％，药用辅料50～95％。

所述的纳微结构水飞蓟宾药物复合粉体具有可再分散性，加水后可形成水飞蓟宾颗粒的纳米混悬液，平均粒径小于1000nm，较好的范围是70～900nm。

所述的水溶性药用辅料为聚乙二醇、泊洛沙姆、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯氧化物、甘露醇、壳聚糖、乳糖、羟丙基甲基纤维素的一种或多种的混合物。

本发明的纳微结构水飞蓟宾药物复合粉体是由水飞蓟宾原料药溶液，加入到含有水溶性药用辅料的水溶液中，通过微乳法结合喷雾干燥技术得到的。具体的步骤和方法如下：

A：将水飞蓟宾原料药溶于可与水互溶的有机溶剂中，得到原料药溶液，其浓度为1～3g/100mL；

B：将药用辅料溶于水中，配成浓度为0.05～11.41g/100mL的辅料水溶液，并控制水溶液温度在3～30℃；

C：将A步骤的原料药溶液与B步骤的药用辅料水溶液混合并同时加以搅拌，得到飞蓟宾纳米混悬液，其中原料药溶液与水溶液的体积比为1∶5～1∶20；

D：将C步骤的飞蓟宾纳米混悬液喷雾干燥，得到药物复合粉体。喷雾干燥时控制喷雾干燥器进口温度为100～160℃，出口温度为60～90℃，进料速度为5～40ml/min，压缩空气压力为0.4～0.8MPa。

上述A步骤中所述的有机溶剂为对水飞蓟宾有一定溶解度且与水互溶的溶剂，可以是下列溶剂中的一种或它们的混合物：甲醇、乙醇、丙酮、丙醇、异丙醇、丙三醇、正丁醇、四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、N-甲基吡咯烷酮，但不限于上述溶剂。

上述B步骤中所述药用辅料还含有质量百分含量为0～50％的离子型表面活性剂，所述的离子型表面活性剂为硬脂酸钾、硬脂酸钠、油酸钠、十二烷基硫酸钠、十二烷基苯磺酸钠、十二烷基硫酸镁中的一种或它们的混合物。

水飞蓟宾纳米混悬液是通过微乳法制备出的，将水飞蓟宾原料药溶解形成药物分子，然后将药物溶液与含有表面活性剂的水溶液混合，微乳液会自动形成。随着乳滴内外溶剂的相互扩散，乳滴会逐渐固化成粒，形成水飞蓟宾纳米混悬液。