[发明专利]硝酸芬替康唑的阴道栓剂组合物

说明书

技术领域

本发明涉及一种硝酸芬替康唑的阴道栓剂的组合物及其制备方法。

背景技术

硝酸芬替康唑，其化学名为：1-[2-(2，4-二氯苯基)-2-[[4-(苯硫代)苯基]甲氧基]乙基]-1H-咪唑硝酸盐。

其结构式如下：

分子式：C₂₄H₂₀C₁₂N₂oS·HNO₃

分子量：518.41

硝酸芬替康唑是具有抗菌活性的咪唑类衍生物。局部治疗念珠菌性外阴阴道病和革兰阳性细菌引起的双重感染如：宫颈炎、阴道炎、白带异常等。硝酸芬替康唑由意大利Recordati药厂开发，在意大利、阿根廷、奥地利、巴西、法国、德国、英国、瑞士上市。上市剂型有霜剂、溶液剂、气雾剂及阴道软胶囊。本品为意大利Recordati药厂研制的抗真菌新药，对各种真菌和革兰氏阳性菌均有很高的抗菌活性，皮肤真菌、酵毋菌及二霉性菌等对本品最为敏感。对金黄色葡萄球抗菌活性为0.009μg/ml，对棱状芽胞杆菌属为5μg/ml。抑制霉菌括性可从0.312μg/ml(发癣菌属隐球菌属)160μg/ml(曲霉菌属)，而杀真菌的浓度需要更高些。本品的总活性比克霉唑、康唑制霉菌素及灰黄霉素要高。有人曾在小鼠、大鼠和狗身上做急性和亚急性毒性研究，口服LD5口约为3000mg/kg说明本品无毒性作用，且稳定耐受性良好。

阴道炎是妇科常见病之一，可由念珠菌、阴道细菌、阴道滴虫等不同原因引起，其中阴道念珠菌病是妇女阴道感染中最常见的疾病之一。研究表明念珠菌的致病分三个阶段，即黏附、胚孔发芽、侵入上皮。念珠菌和阴道防御因素(乳酸杆菌、细胞和体液免疫)间的平衡控制限制真菌的繁殖，当念珠菌数增加、毒力增强及防御机制下降时发生。在不同人群中，其发病率不同。Ries报道，由念珠菌引起的阴道炎约占阴道炎总数的20％～25％，细菌引起者占30％～35％，阴道滴虫占10％，混合感染占15％～20％。Nwokolo等报道发现，估计有75％的妇女在其一生中经历过至少1次念珠菌阴道炎发作。其病原菌以80％白色念珠菌居多；但也可能是其他菌种，如：热带念珠菌、光滑念珠菌、克柔念珠菌，近平滑念珠菌、假热带念珠菌啤酒酵母菌等。有迹象表明，由某些非白色念珠菌引起的阴道炎发病率近年来有上升趋势。如：20世纪70年代美国热带念珠菌的发病率为1.3％，80年代已上升至8.2％；同期内光滑念珠菌的发病率则由4.6％增至6.7％(后者对咪唑类药物有抗性)。国内报道正常妊娠妇女的阴道念珠菌感染率为12.7％，国外报道普通已婚女性人群的感染率为10％。一般说来，白色念珠菌及热带念珠菌致病力较强；孕妇、糖尿病患者、口服避孕药期间的妇女、近期内采用过抗生素、免疫抑制剂或甾族化合物治疗者，较易受感染。其临床表现为：外阴瘙痒是最常见的症状，其次为外阴烧灼感、性交痛、排尿困难。排尿困难为外阴性的，这要区别于尿道或膀胱性排尿困难，许多人误为泌尿系感染而使用抗生素，从而加重感染。有些还表现为小阴唇红肿、丘疹样红斑，严重出现水疱、脓疱。阴道分泌物量一般不多，且无臭味；典型为奶酪样或豆渣样；其黏附于阴道壁或小阴唇内侧，擦去后可见糜烂面或浅表溃疡及出血点。

宫颈炎的主要症状是白带增多，由于病原菌感染、炎症的范围及程度不同，从而出现不同的症状。当炎症沿子宫骶韧带扩散到盆腔时，可有腰骶部疼痛、盆腔部下坠感及痛经等，每于月经、排卵或性交时加重。粘稠脓性的白带不利于精子穿过可造成不孕。子宫颈由于慢性炎症的长期刺激使宫颈不同程度的肥大，还可使颈管部黏膜增生而形成宫颈息肉。宫颈外口处的宫颈阴道部分，局部表面的鳞状上皮因炎症而丧失，被颈管的柱状上皮所覆盖，形成宫颈糜烂，如不及时有效的治疗，有可能病变为子宫颈癌。慢性宫颈炎是妇科常见疾病之一，主要病原体为葡萄菌、链球菌、大肠埃希菌及厌氧菌，多由急性宫颈炎转变而来，多见于分娩、流产或手术损伤，往往是急性宫颈炎治疗不彻底，病原体隐居于子宫颈黏膜内形成慢性炎症，也有患者不显示急性症状，直接发生慢性宫颈炎。慢性宫颈炎与宫颈化生、非典型性增生以及宫颈癌有一定的关系。在我国宫颈癌在我国宫颈癌发病数和死亡数约占世界人口的1/3，近10年来，发病率有明显增加且有年轻化趋势。

国外上市的剂型阴道软胶囊，该工艺操作复杂，在国内生产线不足，成本较高，而国内绝大部分阴道软胶囊依靠国外生产，国内进口分装的思路上市销售。我们的目的提供一种工艺成熟，易于操作，可以工业化生产的栓剂组合物及其制备方法。

发明内容