[发明专利]一种无需任何赋型剂的药物组合物及其制备工艺

说明书

技术领域：

本发明涉及一种含有丙戊酸钠的药物组合物及其制备工艺。 

背景技术：

丙戊酸钠(Sodium Valproate)系一饱和的脂肪酸钠盐，化学名称为2-丙基戊酸钠，1963年由法国Meurier首次证实有抗癫痫作用，1977年我国试制成功。现已证实丙戊酸钠对各型癫痫均有疗效，特别对失神性发作，强直-阵挛性发作和一些难治性癫痫有明显的效果。目前，丙戊酸钠正在我国广泛应用，除癫痫外，在精神科也被用于躁狂抑郁症的治疗。 

丙戊酸钠是目前常用抗癫痫药物，作用机制与抑制电压敏感性Na+通道有关；抑制γ-氨基丁酸(GABA)代谢酶，使脑内GABA聚积，抑制病灶神经元过度放电，同时遏制异常放电的扩散。VPA可以治疗各型癫痫，总有效率大于83％，其中对单纯失神性发作，全身强直-阵挛性发作(GTC)、GTC合并失神发作疗效最好，单纯部分性发作(SP)和复杂部分性发作(CP)疗效次之，对儿童良性中央回颞叶癫痫、获得性癫痫失语症、慢波睡眠相持续棘慢波癫痫及强直性发作也有效。丙戊酸钠疗效广谱、效佳，目前丙戊酸钠已上升为原发性全身性癫痫的首选药物。传统的大发作，失神发作伴强直阵挛发作、少年肌阵挛发作和光敏感性癫痫均以丙戊酸为首选。Lennox-Gastaut综合征的肌阵挛无动发作或跌倒发作也以丙戊酸为首选。 

丙戊酸钠上市制剂有固体制剂和注射剂两种，临床中当患者因急性发作或手术过程中暂时不能服用口服剂型时，注射剂用于替代口服剂型。注射用丙戊酸钠为法国Sanofi-Synthelabo生产，国内由杭州赛诺菲圣德拉堡民生制药有限公司分装。注射用丙戊酸钠作为冷冻干燥产品，需要有一定的物理形态、均一的颜色、合格的残余水份含量、良好的复溶性、贮存期内的高稳定性。但是，目前上市产品存在以下缺陷和不足：1.药物冻干成型不好，外观松散、不均一。2.药物复溶性不好，即注射前用注射用溶剂溶解慢、溶解不彻底不完全。这样的缺点会给临床用药带来以下危险：未溶颗粒栓塞血管；未溶颗粒刺激血管导致静脉炎；注射性 疼痛等等。 

发明内容：

影响冻干药品的因素有药物的理化性质、处方、所用容器的品种、冻干机的性能等等。在诸多因素当中药物处方和冻干工艺是主要因素。通常采用加入赋型剂(药用辅料)如：乳糖、甘露醇、葡萄糖、氯化钠、低分子右旋糖苷等改善冻干产品的成型质量。但是加入任何药用辅料都会同时带入额外的杂质，从而增加了潜在的用药安全性。因此我们对注射用丙戊酸钠的处方和工艺进行了长时间的试验和探索，最终确定在不加入任何赋型剂处方的前提下，做到以下关键点可以做到改善冻干产品的外观以及复溶性问题：在预冻阶段，使药品溶液在共晶点温度附近保持适当时间，使得结晶颗粒均匀、粗大；在干燥阶段，通过控制冻干箱真空度高低交替，同时兼顾传质和传热过程；在此处方和工艺条件下，既最大限度的克服了辅料引入的杂质，又能保证本发明药物组合物的结晶形态均一，复溶性良好，同时大大缩短冻干时间，节省能源。 

具体实施方式：

实施例1 

本发明药物组合物按照以下操作步骤操作制得： 

1.药用组合物处理 

取注射用水40L加入丙戊酸钠4kg，并使其完全溶解，加入0.1％(g/ml)活性炭，70℃保温搅拌30分钟；钛棒过滤脱碳，0.45μm微孔滤芯粗滤；检测药物含量，用0.22μm微孔滤芯过滤除菌；检测澄明度合格后按处方量分装于西林瓶中。 

2.冻干过程 

a.预冻：瓶子全部入箱，开冻干机，对板层降温，使制品温度降至-20℃，调节板层温度，使制品在该温度下维持120min，继续降低板层温度，使制品温度降至-40℃以下，保持2h。 

b.一次干燥：预冻结束后，将冷凝器温度降至-45℃以下，开启真空泵，前箱压力降至10pa以下，开始板层加热，温度控制为-10℃，同时调节掺气阀大小，设定冻干箱压力为10±7pa，使真空度在3～17pa之间高低交替，兼顾传质和传热，使样品尽快干燥，待干燥界 面消失后，升高板层温度为0℃，待制品温度升至-10℃，一次干燥基本结束。 

c.二次干燥：提高板层温度至20℃，设定冻干箱压力为10±7pa，使真空度在3～17pa之间高低交替，兼顾传质和传热；待制品温度升至0℃以上后，快速提高板层温度至40℃；待制品温度升至35℃后，关闭掺气阀，冻干至水分合格。 

实施例2 

本发明药物组合物按照以下操作步骤操作制得： 

1.药用组合物处理