[发明专利]紫杉烷类化合物的纯化方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种紫杉烷类化合物的纯化方法，具体地讲，涉及一种利用重结晶方法处理紫杉烷类化合物的原料，从而制备稳定性好、纯度高的无水结晶紫杉烷类化合物的方法。

背景技术

紫杉烷(Taxanes)类化合物是从红豆杉(Taxus celebica)的树皮和针叶中提取或半合成的一类化合物，具有高效广谱的抗肿瘤活性。紫杉烷类药物是近年来研究开发的新型抗肿瘤药物，可与微管蛋白的亚基结合抑制微管动力学，亦可通过激活多条信号转导通路诱导肿瘤细胞凋亡。与其他植物碱不同，紫杉烷类药物是通过促进微管双聚体装配成微管，而且通过防止去多聚化过程而使微管稳定，阻滞细胞于G期和M期，从而抑制癌细胞的有丝分裂和增殖。目前，紫杉烷类药物临床上有紫杉醇(Taxol)和多西紫杉醇(Docetaxel)二种。

紫杉烷类化合物作为广谱的抗肿瘤药，目前已经成为卵巢癌、乳腺癌等肿瘤移植瘤治疗的一线药物，销售额居于全球抗肿瘤药物首位；特别是多西紫杉醇，其抗肿瘤活性显著高于紫杉醇，而且更为广谱、高效、低毒。

紫杉烷类化合物都具有下面的二萜类母环结构：

紫杉烷类化合物的二萜类母环具有11个手性中心，且一般带有多个羟基、氨基的保护基团。强制降解实验表明，紫杉烷类化合物对热、碱、水解等均不稳定，易水解、手性中心易反转，因而在制备和贮存过程中易变质，在酸、碱或湿、热条件下极易形成差向化、脱酰基、氧化、水解等降解杂质。这些杂质的存在会影响药物的稳定性和疗效，甚至会对人的生命造成潜在的危害。在药物的研究、生产、供应和临床使用等方面，必须保证药物的纯度，才能保证药物的有效和安全。

目前，紫杉烷类化合物纯化方法主要有柱层析和重结晶两种。

柱层析又分为常压和高压两种：常压柱层析分离速度较慢，效率低，不能适应工业化连续生产；高压柱层析在紫杉烷类产品的生产中经常用到，但需要定制专用的高压层析柱(或制备色谱柱)系统和硅胶填料，设备和耗材投入大；同时批量只能达到200～300克，操作周期长。另外，常压和高压柱层析均只能进行初步纯化，不能达到一次合格；在柱层析过程中，由于产生交换热，产品还会有少量降解；且柱层析法需要耗费大量溶剂。

中国专利CN101177421公开了一种利用大孔吸附树脂制备高纯度紫杉烷类化合物的方法，以有机溶剂的水溶液为洗脱液，采用常压柱层析的分离方法；虽然该方法减少了有机溶剂的用量，但是层析分离速度较慢，操作周期长，并且树脂用量大，成本较高。

重结晶通常采用的溶剂体系有：醇/水，四氢呋喃/水，丙酮/水，乙酸乙酯/正己烷(或石油醚)，二氯甲烷/正己烷(或石油醚)，无水乙醇/乙醚，丙酮/乙醚等。

中国专利CN1854132A采用四氢呋喃和水混合精制多西紫杉醇三水合物；中国专利CN101165059A公开了一种采用丙酮和水结晶制备的多西紫杉醇晶型，其晶体内部为双晶结构，每个晶包中含4个多西紫杉醇分子、6个水分子和2个丙酮分子；发明专利CN101265243采用两次重结晶方法精制多西紫杉醇，第一次重结晶用乙酸乙酯和石油醚，第二次重结晶用乙醇和水；这些方法所用溶剂体系中都含有水，经结晶后所得到的产品均含结晶水。

用乙酸乙酯/正己烷(或石油醚)、二氯甲烷/正己烷(或石油醚)溶剂体系进行结晶，缺乏针对性和专属性；当原料纯度较低时，易形成浆状物，不易形成结晶；所得晶体易溶剂化，真空干燥80小时以上，水分仍有2％～4％，且溶剂残留不合格，特别是正己烷残留仍有600ppm以上，并不再下降；鼓风干燥时产品又易变质。用无水乙醇/乙醚、丙酮/乙醚等溶剂体系结晶，需要大量使用乙醚，由于乙醚易形成过氧化物，在工业生产中存在安全隐患。

另外，通常纯化后的干燥和除溶剂过程均采用真空干燥法，即在保持真空和一定温度、湿度环境下使溶剂和水分挥发除去。但由于紫杉烷类化合物醇羟基较多，对于无水结晶物，乙醇、正己烷等溶剂易与化合物分子形成氢键，产生溶剂化现象，溶剂残留常停留在较高的水平难以降低。

发明内容

本发明的目的是提供一种紫杉烷类化合物的纯化方法，该方法可有针对性地去除紫杉烷类化合物在制备和贮存过程中出现的杂质，并能获得稳定性好、含量高的无水结晶紫杉烷类化合物。

本发明采用以下技术方案解决上述技术问题。

一种紫杉烷类化合物的纯化方法，其特征在于，包括以下步骤：

a)一次重结晶：将紫杉烷类化合物粗品溶于卤代烷烃和酮的混合溶剂A中，以干燥剂干燥后除去干燥剂；然后在搅拌状态下，缓慢加入非极性溶剂B，结晶，分离出一次重结晶产品；