[发明专利]多羟基海洋甾醇(25R)-5α-胆甾-3β,5α,6β,26-四醇的合成方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种多羟基海洋甾醇的合成方法，具体涉及一种(25R)-5α-胆甾-3β，5α，6β，26-四醇的合成方法。

背景技术

多羟基海洋甾醇是广泛分布在海洋生物中的甾体类物质，在降血脂、抗肿瘤、抗氧化、神经保护等方面具有显著活性。(25R)-5α-胆甾-3β，5α，6β，26-四醇(其结构式如I)是存在于巴西利亚的八方珊瑚(Carijoa riisei)中的一种天然多羟基海洋甾醇，该化合物具有显著的抗癌活性，它对肿瘤细胞HCT-116的IC₅₀为2.0μg/mL(Gaya K.Liyanage and Francis J.Schmitz，J.Nat.Prod.1996，59，148-151)，由于该甾醇的含量极其微量，提取成本很高，目前尚无文献报道该化合物的合成方法。

发明内容

本发明的目的在于提供一种多羟基海洋甾醇(25R)-5α-胆甾-3β，5α，6β，26-四醇的合成方法，该方法原料廉价易得、反应条件温和、选择性好、产率高。

本发明提供的多羟基海洋甾醇(25R)-5α-胆甾-3β，5α，6β，26-四醇的合成方法，以薯蓣皂素为原料，经过锌汞齐还原开环制备得(25R)-5α-胆甾-5-烯-3β，16β，26-三醇，通过叔丁基二甲基氯硅烷保护3、26位羟基制备得(25R)-3，26-O-二叔丁基二甲基硅基-5α-胆甾-5-烯-16β-醇，由甲基磺酰氯磺酰酯化16位羟基制备得(25R)-3，26-O-二叔丁基二甲基硅基-5α-胆甾-5-烯-16β-甲基磺酸酯，通过氢化铝锂还原16位甲基磺酸酯制备得(25R)-3，26-O-二叔丁基二甲基硅基-5α-胆甾-5-烯，再由间氯过氧苯甲酸氧化5、6位双键制备得(25R)-3，26-O-叔丁基二甲基硅基-5，6-环氧胆甾烷，最后在酸性条件下开环、脱保护反应制备得(25R)-5α-胆甾-3β，5α，6β，26-四醇。

进一步的，该多羟基海洋甾醇(25R)-5α-胆甾-3β，5α，6β，26-四醇的合成方法，其具体的反应步骤为：

(1)将薯蓣皂素II溶在乙醇中，加入锌汞齐，回流下滴加浓盐酸，反应结束时，过滤除去无机沉淀，减压除去乙醇，用有机溶剂提取1～3次，合并有机层，用水洗至中性，干燥，浓缩得白色固体，硅胶柱层析提纯得白色固体化合物III；

(2)将化合物III溶于无水溶剂中，加入咪唑和叔丁基二甲基氯硅烷，室温下搅拌反应过夜，反应结束后，反应液倒入水中分散，抽滤，用有机溶剂提取后，有机层水洗至中性，干燥，减压浓缩得黄色油状化合物IV；

(3)将化合物IV溶于无水吡啶中，加入甲基磺酰氯，于室温下搅拌反应12～24h，加水终止反应，用有机溶剂提取，有机相用5～10％(w/w)稀盐酸、水洗至中性，干燥，硅胶柱层析提纯后减压浓缩得黄色油状化合物V；

(4)将化合物V溶于无水溶剂中，分批缓慢加入氢化铝锂，室温下搅拌反应，反应结束时加入淬灭剂结束反应，过滤，用有机溶剂提取，有机层分别用5～10％(w/w)稀盐酸、水洗至中性，干燥，减压浓缩得白色粉末化合物VI；

(5)将化合物VI溶于二氯甲烷中，依次加入水、碳酸钠和间氯过氧苯甲酸，反应4～8h；  反应结束后减压浓缩除去二氯甲烷，剩余水相用有机溶剂提取，有机层依次用5～10％(w/w)亚硫酸钠、饱和碳酸氢钠和水各洗1～3次，干燥，减压浓缩，硅胶柱层析提纯得白色化合物VII；

(6)将化合物VII溶于四氢呋喃中，加入酸水解，反应结速后减压蒸去四氢呋喃，用有机溶剂提取，有机层依次用饱和亚硫酸钠、饱和碳酸氢钠，饱和食盐水和水洗涤，干燥，粗产物经硅胶柱层析提纯得白色固体I。

以上步骤中：

I：(25R)-5α-胆甾-3β，5α，6β，26-四醇；II：薯蓣皂素；III：(25R)-5α-胆甾-5-烯-3β，16β，26-三醇；IV：(25R)-3，26-O-二叔丁基二甲基硅基-5α-胆甾-5-烯-16β-醇；V：(25R)-3，26-O-二叔丁基二甲基硅基-5α-胆甾-5-烯-16β-甲基磺酸酯；VI：(25R)-3，26-O-二叔丁基二甲基硅基-5α-胆甾-5-烯；VII：(25R)-3，26-O-叔丁基二甲基硅基-5，6-环氧胆甾烷。

其中：

本发明步骤(1)中薯蓣皂素II与锌汞齐的质量比为1∶20～40。

本发明步骤(2)中无水溶剂为DMF、THF、二氧六环或二氯甲烷，III、咪唑和叔丁基二甲基氯硅烷的摩尔比为1∶1～5∶1～5。