[发明专利]2-氯甲基-4-甲氧基-3,5-二甲基吡啶盐酸盐的纯化方法

说明书

技术领域：

本发明属于化学领域，具体涉及一种2-氯甲基-4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶盐酸盐的纯化方法，该方法主要是从吡啶衍生物中分离提纯2-氯甲基-3，5-二甲基-4-甲氧基吡啶盐酸盐。

背景技术：

2-氯甲基-4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶盐酸盐是奥美拉唑关键中间体，奥美拉唑是用于治疗消化道溃疡的质子泵抑制剂(PPI)。由于在2-氯甲基-4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶盐酸盐的合成过程中以3，5-二甲基吡啶为原料经氧化、硝化、甲氧基化、甲基化、氧化、氯代；或以2，3，5-三甲基吡啶为原料经氧化、硝化、甲氧基化、乙酰化、水解、氯代等步骤(均为工业常规生产方法)产生2，3，5-三甲基吡啶、2，3，5-三甲基-4-甲氧基吡啶-N-氧化物、3，5-二甲基-4-甲氧基吡啶及其氮氧化物和吡啶衍生物高聚物等杂质和副产物。

原分离提纯的方法为氯代反应结束后直接减压蒸馏至干，得土黄色固体，再溶于异丙醇，再向其溶液中滴加乙醚，有白色固体析出，抽滤得产物。但是工艺生产过程中乙醚极易发生爆炸，成安全隐患，而且溶剂成本高，不利于生产竞争，得到的产品纯度HPLC检测也只有98％左右。另外，异丙醇也会将目标产物溶解后一起洗掉，影响收率。

由于2-氯甲基-4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶盐酸盐常作为医药中间体应用，对纯度要求很高，所以需要寻找一种合适的分离提纯方法。

发明内容：

本发明的目的是提供一种2-氯甲基-4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶盐酸盐的纯化方法。

2-氯甲基-4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶盐酸盐的结构式为：

本发明的目的是通过以下方案实施的：

-种2-氯甲基-4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶盐酸盐的纯化方法，该方法是以3，5-二甲基吡啶为原料经氧化、硝化、甲氧基化、甲基化、氧化和氯代步骤制备2-氯甲基-4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶盐酸盐，或者以2，3，5-三甲基吡啶为原料经氧化、硝化、甲氧基化、乙酰化、水解和氯代步骤制备2-氯甲基-4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶盐酸盐，其特征在于将氯代反应得到的2-氯甲基-4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶盐酸盐反应液脱除溶剂后，再通过有机溶剂进行洗涤、过滤、干燥，得到2-氯甲基-4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶盐酸盐固体；其中，所述的有机溶剂为苯、甲苯、丙酮、石油醚中的一种或几种混合溶剂；其中，所述的有机溶剂可以为苯、甲苯、丙酮、石油醚中的一种或几种按任意比例混合溶剂，优选丙酮与石油醚的混合溶液，最优选丙酮与石油醚按照体积比2～3∶1的配比的混合液。

所述的干燥温度为50℃～100℃。

本发明采用的2-氯甲基-4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶盐酸盐可按照常规的步骤以3，5-二甲基吡啶为原料，由3，5-二甲基吡啶由氧化后得到3，5-二甲基吡啶-N-氧化物，再经过硝化得到4-硝基-3，5-二甲基吡啶-N-氧化物；再与甲醇钠进行甲氧基化反应，再与甲基化试剂进行甲基化，再氧化得到2-羟甲基-4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶；再将2-羟甲基-4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶在二氯甲烷溶剂中加入氯化亚砜进行氯代反应，得到最终产物2-氯甲基-4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶盐酸盐。

或者按照常规的步骤以2，3，5-三甲基吡啶为原料依次经氧化、硝化、甲氧基化、乙酰化、水解、氯代步骤得到最终产物2-氯甲基-4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶盐酸盐。本发明所述的制备2-氯甲基-4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶盐酸盐的方法为工业上连续生产2-氯甲基-4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶盐酸盐的方法。

在从原料到产品氯化物盐酸盐，整个过程中产生2，3，5-三甲基吡啶、2，3，5-三甲基-4-甲氧基吡啶-N-氧化物、3，5-二甲基-4-甲氧基吡啶及其氮氧化物和吡啶衍生物高聚物等杂质。