[发明专利]乳化体系中环苯扎林的提取方法

说明书

技术领域：

本发明属于医药化工领域，具体涉及一种自乳化体系中提取环苯扎林的方法。

背景技术：

盐酸环苯扎林(cyclobenzaprine hydrochloride)，化学名为5-(3-二甲氨基亚丙基)-二 苯并[a，e]环庚三烯盐酸盐，是美国Merck公司研发的肌肉松驰剂。该药在临床上用于缓解肌 肉痉挛及其伴随的骨骼肌剧烈疼痛，而不干扰肌肉的正常功能，连续多年列入TOP200中。 文献(中国医药工业杂志，2008，39(8)：569-570)报道的盐酸环苯扎林合成路线如说明书 附图(图1)所示，具体如下：二苯并[a，e]环庚三烯-5-酮经格氏反应得到5-(3-二甲氨基丙 基)-二苯并[a，e]环庚三烯-5-醇(2)，加入过量盐酸于高温下脱水、成盐二合一得盐酸环苯 扎林的水溶液(3)，用氢氧化钠碱化使环苯扎林游离并用乙醚萃取得环苯扎林的乙醚溶液(4)， 干燥后往(4)中通入氯化氢气体，环苯扎林成盐酸盐后自乙醚液中析出，过滤，滤饼用异丙醇 重结晶得盐酸环苯扎林(1)。

按上述方法，在由说明书附图(图1)的(3)制备(4)时(即用氢氧化钠碱化使环苯扎林游 离并用乙醚萃取)，萃取体系出现了乳化，严重影响环苯扎林的萃取率。采用降低氢氧化钠碱 度；或更换萃取剂为乙酸乙酯、二氯甲烷、氯仿等；或采用二元萃取体系如乙醚/丙酮、乙醚 /石油醚、乙醚/四氢呋喃等；或运用超声萃取，乳化现象均未有显著减少。

发明内容：

本发明的目的是解决现有工艺中的乳化体系中环苯扎林萃取率低这一问题，提供一种提 取率较高的方法。

如说明书附图(图1)制备盐酸环苯扎林的水溶液，用氢氧化钠碱化使环苯扎林游离后， 加入二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、四氯化碳中的任一种或其组合，此时萃取体系形成上层水 层(有乳化)和下层有机层；加热至下层有机层回流，利用下层的二氯甲烷、二氯乙烷、氯 仿、四氯化碳中的任一种或其组合加热回流时自动由下向上穿破乳化的水层，从而提高乳化 体系的环苯扎林提取率。

本发明有益之处在于：

1.乳化体系中环苯扎林提取率高。采用文献(中国医药工业杂志，2008，39(8)：569-570)报 道的环苯扎林萃取方法，最终产品盐酸环苯扎林的总收率为40～45％(以原料二苯并[a，e] 环庚三烯-5-酮计)，参见实施例1；在其它条件相同的情况下，采用本发明公开的环苯扎林 提取新方法，可使最终产品盐酸环苯扎林的总收率提高至67％(以原料二苯并[a，e]环庚三 烯-5-酮计)，从而降低了肌肉松驰剂盐酸环苯扎林的生产成本，参见实施例2。

2.可操作性强。二氯甲烷等沸点较低，在较低的温度下即可回流破乳，能耗较低且回收方 便。

3.有利于环境保护。乳化体系中的环苯扎林被大部分提取出来，故减少了被乳化的环苯扎 林废水处理量。

附图说明：

图1是文献(中国医药工业杂志，2008，39(8)：569-570)报道的盐酸环苯扎林合成路线。

具体实施方式：

下列实施例有助于了解本发明，但并不构成对本发明的任何限制。

实施例1.

在装有搅拌装置、氮气导入管、回流冷凝管和滴液漏斗的四口烧瓶中加入镁屑1.8g，通 入氮气置换空气，保持通氮。将N，N-二甲氨基氯丙烷9.1g和15ml无水四氢呋喃混匀后， 倒入滴液漏斗中，放入约1/3体积于反应瓶中。油浴50℃加热，滴加引发剂溴乙烷，待反应后 将剩余的N，N-二甲氨基氯丙烷四氢呋喃溶液于10min内滴完。称取二苯并[a，e]环庚三烯-5- 酮10g溶于30ml无水四氢呋喃后倒入滴液漏斗中30min内滴完，TLC跟踪反应直至原料二苯 并[a，e]环庚三烯-5-酮完全消失，约需4～8h。减压蒸除四氢呋喃，加入10％氯化铵溶液100ml， 有固体析出，过滤，真空干燥得白色晶体5-(3-二甲氨基丙基)-二苯并[a，e]环庚三烯-5- 醇13.3g，m.p129～131℃。