[发明专利]一锅煮方法合成Corey内酯的新工艺

说明书

技术领域

本专利涉及前列腺素类化合物全合成中关键中间体Corey内酯的合成方法。

背景技术

前列腺素(Prostaglandins，PGs)是一类重要的内源性生理活性天然产物，在 生物组织中含量极低，其于1930年由尤勒(von Enler)发现，其骨架是为含一 个五元环的20个碳原子的羧酸，根据五元环的结构差异，天然的前列腺可为 PGA、PGB、PGC、PGE和PGF等类型、前列腺素对生殖系统，神经系统，呼 吸系统，内分泌等系统都有作用。

通过对天然前列腺素的研究，以及对其结构改造出现了一大批前列腺素类 药物，用途十分广泛，如用于引产的药物地诺前列酮(PGE₂)，用于心血管疾病治 疗的前列地尔(PGE₁)，用于青光眼治疗的药物曲伏前列腺素(Travoprost)与拉坦 前列腺素(Latanoprost)等等。

图1

自从E.J.Corey完成天然的前列腺素全合成至现在，已30余年了。在此期 间有机合成化学家和生物化学家们做了大量工作，发展了多条全合成路线，所 用的起始原料多种多样，有环戊二烯、桥式双环戊二烯、降冰片二烯、茚满醇、 D-葡萄糖以及L-赤癣糖等。这些路线中的关键中间体有Corey醇、γ-内酯物、 双环己烷等。其中E.J.Corey在US 3992438公开的的路线以降冰片二烯为原料 合成重要中间体Corey内酯化合物，该路线反应条件温和、步骤少，因此具有 一定的优势，已成为制备天然前列腺素及其衍生物的常用路线之一，式III化合 物(图2)所示的6-氯-3-氧代-2-氧杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸及其酯类衍生物与 式II所示的化合物Corey内酯酸皆是本条路线中的关键中间体。

式II所示的Corey内酯酸化学名：5-羟基-六氢-2-氧代-2H-环戊并[b]呋喃-4- 羧酸，分子式为：C₈H₁₀O₅，分子量为186.05。Corey内酯酸的消旋体以S-(a)- 苯乙胺拆分(刘志煜等，有机化学，1985，371-372)，容易形成非对映异构盐， 易析晶，并且可以非等量成盐，大量拆分时比较经济，游离出的光学纯(-)-Corey 内酯酸可用于合成各种前列腺素类化合物(PGs)。

目前式II所示的Corey内酯酸主要由式I所示的2-卤代-5-氧代双环[2.2.1] 庚烷-7-羧酸及其酯类衍生物通过氧化反应得到式III所示的6-氯-3-氧代-2-氧杂 双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸及其酯类衍生物，然后再水解开环，环合制得。

图2

现有Corey内酯酸制备方法主要区别在于第一步氧化反应所采用氧化剂不 同，大致可分为如下两类：

1.以间氯过氧苯甲酸(m-CPBA)作为氧化剂，氧化反应单步收率70％； (Tetrahedron，37，1981，411～420)

2.以40％或1M过氧乙酸(CH₃COOOH)作为氧化剂，氧化反应单步收率60-70％。 (US 3992438 & Synthesis，1985，5，491～492)

现有方法制备式II所示的Corey内酯酸存在以下不足：

1.采用分步合成法，3步反应需使用2个甚至3个反应容器才能完成Corey内 酯酸的合成，每一步的分离纯化比较麻烦；

2.氧化反应中所采用的间氯过氧苯甲酸国产质量一般，而进口价格较贵，高浓 度过氧乙酸难以购得；

3.间氯过氧苯甲酸与过氧乙酸易释放氧，储存、运输皆不安全，纯度越高，危 险性越大，特别是高浓度的过氧乙酸，极易爆炸；

4.间氯过氧苯甲酸反应后生成间氯苯甲酸与目标产物分离困难，硅胶柱层析分 离效果好，但需要大量洗脱溶剂剂，成本高，使工业化大生产受到限制；

5.以间氯过氧苯甲酸或过氧乙酸作为氧化剂，收率皆不是很高。

发明内容

本发明的目的在于克服上述技术存在的不足，提供一种一锅煮方法合成 Corey内酯酸的新工艺。

本发明以过硫酸氢钾制剂(OXONE)作为氧化剂，制备式II所示Corey内酯酸 的一锅煮工艺包括如下步骤：