[发明专利]艾拉莫德渗透泵控缓释制剂

说明书

技术领域

本发明属于医药技术领域。确切的说，它是一种含艾拉莫德的治疗类风湿性关节炎等疾病的口服渗透泵型控缓释制剂及其制备方法。

背景技术

艾拉莫德(Iguratimod)化学名为：N-[3-(甲酰胺基)-4-氧-6-苯氧基-4H-1-苯并吡喃-7-基]-甲烷磺酰胺；

化学结构式：

分子式：C₁₇H₁₄N₂O₆S  分子量：374.37

艾拉莫德临床拟用于治疗类风湿性关节炎等疾病。目前，全世界关节炎患者约有3.55亿人，在亚洲地区，每六个人中就有一人在一生的某个阶段患上关节炎这种世界头号致残性疾病，中国大陆的关节炎病人有1亿以上。已有的动物药效学试验和人体临床试验表明，艾拉莫德具有良好的抗炎、解热、镇痛、抗风湿性关节炎等作用，并且具有较高的安全性。在慢性关节炎和自身免疫性疾病的动物模型中，艾拉莫德明显改善关节炎疾病损伤，改善免疫缺陷，抑制各种炎性细胞因子的产生。艾拉莫德口服后迅速吸收，具有很高的生物利用度。关节炎患者口服艾拉莫德后的临床研究表明，艾拉莫德不仅显著改善临床症状，而且明显降低血清炎性和免疫学参数综上所述，艾拉莫德起效迅速，与目前应用的抗风湿性关节炎类药物相比，具有较高的疗效和安全性，且对其它疗法无效的患者有效。

艾拉莫德最早由日本富山化学工业株式会社合成，并于2003年在日本完成抗类风湿性关节炎的临床研究，目前在等待日本药政当局的上市批准。世界其他国家尚未发现该药物被批准上市的报道。中国国内已有包括先声药业在内的数家企业提出了抗类风湿性关节炎的申请，先声药业已完成了III期临床研究，等待SFDA批准生产上市。目前研究开发和申请使用的艾拉莫德制剂均为普通片剂，一天需服药二次。已有临床数据显示，艾拉莫德的临床疗效、不良反应与临床使用剂量、用法和血药浓度的稳定性相关，并且该药物用于需要长期服药的类风湿性关节炎患者，因此将艾拉莫德设计成具有更持久释药速率、更稳定血药浓度、服用更为方便的控缓释制剂，能够提高药物疗效，降低毒性，并且提高患者的医从性。

目前，涉及艾拉莫德制剂的专利有：

CN03121088.0“一种含艾拉莫德固体制剂及其制备方法”，2003年3月24日提交，已经公开。

CN200510015103.6，“艾拉莫德微粉化及口服速释制剂”2007年3月21日公开。该发明涉及一种难溶性多晶型药物艾拉莫德的微粉化技术，将微粉化的艾拉莫德制成口服速释制剂，提高了生物利用度。

CN200610014448.4，“艾拉莫德口服双层控释制剂”2008年1月2日公开。该发明涉及一种艾拉莫德口服双层控释制剂，制剂采用速释层和缓释层组成，速释层中的艾拉莫德快速释放，迅速发挥作用，缓释层中的艾拉莫德逐渐释放，维持有效血药浓度。

发明内容

本发明的目的是将难溶于水的艾拉莫德设计成具有持久恒定释药速率，稳定血药浓度、临床使用方便的的渗透泵型控缓释制剂。

本发明中采用的渗透泵型控缓释技术，是以渗透压为主要释药动力，制剂通常由双层片芯、包衣膜和释药小孔组成。双层片芯里，分为起药物载体作用的含药层和起药物释放动力作用的动力层，各层体系相互独立，却又紧密协同，共同作用。双层片芯外包一具有控缓释作用的半透性包衣膜，半透性包衣膜上用机械或者激光的方式钻一个或多个释药小孔。双层渗透泵型控缓释片能解决难溶于水的药物持续恒定释药的难题，该类制剂具有更为明显的零级释药特征，并且释药行为不受介质环境如pH值、离子强度、胃肠道蠕动、食物等因素的影响，体内外相关性较好。

本发明通过以下方法达到发明目的：

该制剂由含艾拉莫德的双层片芯、包衣膜和释药小孔组成。双层片芯由起药物载体作用的含药层和起药物释放动力作用的动力层组成，药库层占片芯总重的40-80％，优选50％-70％，动力层片芯总重的20-60％，优选30％-50％；其包衣膜为水及一些小分子物质可以通过，而艾拉莫德及一些高分子物质不能通过的半透膜，包衣膜的重量为片芯重量的1％-30％，优选4％-15％；控释片的释药小孔在含药层面的包衣膜上，采用激光或机械的方式制备1个或多个，孔径0.05mm-1.2mm，优选0.2mm-0.7mm。