[发明专利]改良的配制剂和用于冻干的方法及由此提供的冻干物

说明书

发明背景

作为弱酸的化合物在低的(例如小于约pH 4或pH 5)和在中等的pH值(例如约6或7的pH值)常常是溶解较差的。此类化合物常常由于例如在药学可接受溶液中溶解度较差而难以作为药物使用。如此，尽管可能有理论治疗功效，一些化合物在临床实践中并不是有用的，或者并不如它们在如果有方法和组合物可用于提供药学可接受形式的此类化合物的情况中可能的那样有用。另外，此类化合物的配制剂可能是不稳定的，而且可能难以贮存以供使用，即使有可能制备此类化合物的药学可接受配制剂。

磺脲(sulphonylurea)和对磺脲受体(SUR)起作用的其它化合物在糖尿病和其它病症的医学治疗中是有用的。SUR可以是不同类型的，包括例如磺脲受体1型(SUR1)和磺脲受体2型(SUR2)。在SUR处起作用的化合物包括磺脲(诸如格列本脲)和其它化合物(例如瑞格列奈(repaglinide)和taglizide)。磺脲和在SUR处有活性的其它化合物包括格列本脲(也称为格列本脲)、4-反-羟基-格列本脲、3-顺-羟基-格列本脲、甲苯磺丁脲(tolbutamide)、瑞格列奈(repaglinide)、那格列奈(nateglinide)、美格列奈(meglitinide)、咪格列唑(midaglizole)、LY397364、LY389382、格列齐特(glyclazide)、格列美脲(glimepiride)和与SUR相互作用的其它药物或药物代谢物。

另外，离子通道诸如钾通道和非选择性通道可能与SUR有关(例如NC_Ca-ATP通道；参见例如美国专利7,285,574，在此通过提及而完整收录，或者ATP敏感性钾通道(K_ATP通道))。针对与SUR有关的离子通道有活性的化合物在医学治疗中也是有用的。对可能与SUR有关的非选择性通道起作用的一些化合物包括例如pinkolant、氟芬那酸(flufenamic acid)、甲灭酸(mefanamic acid)、尼氟酸(niflumic acid)、利莫那班(rimonabant)、和SKF 9635。另外，其它化合物可以对SUR和/或与SUR有关的离子通道起作用或者影响SUR和/或与SUR有关的离子通道的作用，包括但不限于例如类固醇和类固醇衍生物及相关化合物诸如雌激素、雌二醇、雌酮、雌三醇、金雀异黄素(genistein)、己烯雌酚(diethystilbestrol)、香豆雌酚(coumestrol)、玉米赤霉烯酮(zearalenone)、非类固醇雌激素、和植物雌激素。

格列本脲溶解度

已经报告了格列本脲在多种溶液中的溶解度，而且通常报告为在缓冲水溶液中是非常难溶的。例如，Glomme等(Glomme A，Marz J，Dressman JB.Comparison of a miniaturized shake-flask solubility method with automated potentiometric acid/base titrations and calculated solubilities.J Pharm Sci.2005年1月；94(1)：1-16)已经报告了格列本脲在缓冲水溶液中的溶解度。用蒸馏水制备缓冲水溶液以形成用磷酸钾(29mM)缓冲的氯化钾(220mM)溶液，并用氢氧化钠将pH调节至pH 5、6、或7。这些溶液具有约280至310毫渗摩尔之间的渗量，而且具有约10±2毫当量/L/pH的缓冲能力。Glomme等报告了格列本脲在此类溶液中仅仅是微溶的，在pH 2、3、5、6、和7具有极低的溶解度，而在pH 8、9和11.8具有相对较大的(虽然仍然非常低)溶解度。表1中显示了这些溶解度：

表1：格列本脲于37℃的溶解度(水中的)。