[发明专利]硬皮病治疗方法

说明书

本发明要求各自通过引用全文纳入本文的美国专利申请号60/996,175和61/100,545的优先权。

发明领域

本发明提供治疗/改善硬皮病和相关症状的方法。

发明背景

硬皮病或全身性硬化症(SSC)是一种进行性、衰弱性自身免疫病，其特征在于皮肤成纤维细胞将过量蛋白沉积于胞外基质中，也称作皮肤纤维化。弥散性皮肤病患者常存在独特的标记，如皮肤中I型干扰素(IFN)-诱导基因的上调，以及拓扑异构酶I特异性血清抗核自身抗体。最近有报道说接受IFN治疗的慢性病毒感染患者产生硬皮病支持了IFN在皮肤纤维化中起作用的观点。全身性硬化症的综述参见Varga和Abraham，2007，J.Clin.Invest.，117：557-567。

I型IFNα、β、θ、κ和ω是13种功能性IFN-α基因，一种IFN-β基因，一种IFN-θ基因，一种IFN-κ基因和一种IFN-ω基因所表达的细胞因子。(Theofilopoulos AN，Baccala R，Beutler B，Kono DH，Type I Interferons(α/β)in immunity and autoimmunity(免疫和自身免疫中的I型干扰素(α/β))。Immunol Rev.2005四月，204：9-26)。至少存在28种潜在的IFN-α亚型，下面列举的是一部分：α1，α2a、α2b、α4、α5、α6、α7、α8、α10、α16、α17和α21。在一些例子中，干扰素α亚型α2包括α2a和α2b。

所有人I型干扰素结合于由两种跨膜蛋白IFNAR-1和IFNAR-2组成的细胞表面受体(IFNα受体，IFNAR)(Uze等(1990)Cell 60：225；Novick等(1994)Cell 77：391)。与这些受体的结合引起胞内信号转导通路激活(StarkGR，Kerr IM，Williams BR，Silverman RH，Schreiber RD。Annu Rev Biochem1998；67：227-64)，开始于Jak激酶，Jak1和Tyk2的激活。这些激酶接着磷酸化信号转导物和激活物(STAT)蛋白STAT 1和2。磷酸化STAT蛋白形成转录因子复合物IFN-刺激基因因子3(ISGF3)，其与p48一起转位到核中。这些复合物激活诱导IFN-诱导型基因表达的IFN-刺激效应元件(ISRE)。