[发明专利]TrkB抗体用于治疗呼吸病症的用途无效

专利信息
申请号: 200880122407.4 申请日: 2008-10-23
公开(公告)号: CN101909647A 公开(公告)日: 2010-12-08
发明(设计)人: C·布劳斯坦 申请(专利权)人: 诺瓦提斯公司
主分类号: A61K39/395 分类号: A61K39/395;A61P11/00;C07K16/28
代理公司: 北京市中咨律师事务所 11247 代理人: 黄革生;林柏楠
地址: 瑞士*** 国省代码: 瑞士;CH
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摘要:
搜索关键词: trkb 抗体 用于 治疗 呼吸 病症 用途
【说明书】:

发明背景

酪氨酸激酶受体B(TrkB)属于单跨膜受体酪氨酸激酶家族,该家族还包括TrkA和TrkC。这些酪氨酸激酶受体(trks)介导神经营养蛋白的活性。神经营养蛋白是神经元的存活和发育所必需的,其通过调节神经元结构和突触可塑性来调控突触传递。神经营养蛋白包括但不限于:神经生长因子(NGF)、脑衍生神经营养因子(BDNF)、神经营养蛋白-3(NT-3)和神经营养蛋白-4/5(NT-4/5)(Lo,KY et al.,(2005)J.Biol.Chem.,280:41744-52)。

TrkB是BDNF的高亲和性受体(Minichiello,et al.,Neuron 21:335-45(1998)),其在脑中,特别是新皮层、海马、纹状体和脑干中高水平表达;还在肌肉组织中发现了同种型。神经营养蛋白与trk结合,活化受体,使得受体细胞内结构域上的特定酪氨酸残基二聚化并且自磷酸化(Jing,etal.,(1992)Neuron 9:1067-1079;Barbacid,(1994)J.Neurobiol.25:1386-1403;Bothwell,(1995)Ann.Rev.Neurosci.18:223-253;Segal andGreenberg,(1996)Ann.Rev.Neurosci.19:463-489;Kaplan and Miller,(2000)Curr.Opinion Neurobiol.10:381-391)。这些磷酸酪氨酸残基作为细胞内信号级联元件的停靠点发挥作用,导致对神经元死亡的抑制(suppression)、对神经突(neurite)长出的促进作用以及神经营养蛋白的其它作用。例如,Shc、FRS-2、SH2B、rAPS和PLCγ通过磷酸化的酪氨酸残基与TrkB发生相互作用。这些衔接分子与活化的TrkB的联结导致信号途径(包括有丝分裂原活化的蛋白激酶、磷脂酰肌醇3-激酶和PLCγ途径)的启动,由此介导神经营养蛋白的作用(Lo,KY et al.,(2005)J.Biol.Chem.,280:41744-52)。

雷特综合征(RTT)最初由Dr.Andreas Rett于1966年鉴定出来,其是来自晚期神经发育缺陷的破坏性的CNS病症。其几乎仅仅影响所有种族的女童,发病率为1/10,000-15,000出生人口。一些患有RTT的个体在童年时死亡,但是,很多可以活到成年阶段并高度残障。高达25%的患者死于心脏//呼吸衰竭。迄今为止对该疾病没有有效治疗。

表观正常发育期之后,受到影响的女童在6至18个月期间发展出RTT症状,症状在未来数年来不断恶化。症状包括:出生时正常头围之后头部生长减速;获得性语言能力丧失;交流障碍;认知受损;有目的的手部技能被刻板的手部运动代替(扭曲绞手、洗手(hand washing)、拍手(clapping)、轻拍(patting)等);受损或变差的运动能力(步态共济失调(gait ataxia)、缺乏柔性(stiffness)等);清醒时呼吸困难;从婴儿期早期开始受损的睡眠模式;异常肌肉紧张伴肌肉消瘦和肌张力失常;外周血管舒缩障碍;进行性脊柱侧凸或驼背和生长迟缓。

该病症特征还在于中枢自主功能障碍,并且Rett患者显示出下述症状中的一些或全部:由屏气、浅呼吸、换气过度、延长的呼吸暂停期构成的多种呼吸节律障碍;心律不齐伴随基线心迷走紧张的降低;h和心压力感受器反射敏感性。这些症状威胁生命,并且使得Rett患者处于猝死风险中。他们显示出脑干不成熟,并且在觉醒期间缺乏心肺网络中的和来自下丘脑或边缘皮层的综合抑制。此外,在Rett患者中报道了脑干神经营养蛋白信号(NGF和BDNF)的改变,以及单胺(5-羟色胺、去甲肾上腺素)和神经肽(物质P)水平的降低。

RTT是单基因型疾病,在绝大多数情况下,是X染色体连锁的基因mecp2的突变导致的,该基因编码转录阻遏子MeCP2(甲基-CpG胞嘧啶结合蛋白2)。MeCP2与甲基化的DNA优先结合。

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