[发明专利]血小板生成素受体激动剂(TpoRA)杀死急性人骨髓样白血病细胞

说明书

发明背景

2005年在美国诊断出约11,920例急性骨髓性白血病(acute myelogenousleukemia)(AML；也称为急性髓细胞性白血病(acute myelocytic leukemia)、急性骨髓样白血病(acute myeloid leukemia)、急性原粒细胞性白血病(acutemyeloblastic leukemia)、急性粒细胞性白血病(acute granulocytic leukemia)或急性非淋巴细胞性白血病(acute nonlymphocytic leukemia))新病例(Surveillance，Epidemiology and End Results[SEER]Program，2005)。影响成人的最常见急性白血病，即AML能在任何年龄发生，但是65岁和更老的成人比年轻人更有可能形成疾病。另外，AML占儿童急性白血病病例的约15至20％。

AML中的恶性细胞是原粒细胞。在正常的血细胞生成中，原粒细胞是骨髓样白细胞的未成熟前体。然而，在AML中，单一原粒细胞积累使细胞“冷冻”于其未成熟状态中的遗传变化，并阻止分化。单独的此类突变不引起白血病；然而，在“分化阻滞”与破坏控制增殖的基因的其它突变组合时，结果是细胞(白血病胚细胞)的未成熟克隆的不受控制的生长，所述细胞不能发挥正常血细胞的功能，而且还阻断正常骨髓细胞的生成。这导致血液中的红细胞(贫血)、血小板(血小板减少)、和正常白细胞，特别是嗜中性粒细胞(嗜中性白血球减少症)缺乏，导致AML的临床呈现。

几乎所有患有AML的患者在诊断后都尽可能快地要求治疗。在大多数患者中，需要强势化学疗法(诱导疗法)(这期间施用至少两种不同化疗剂)来实现消退。

当血细胞计数逐渐接近正常且不能在血液或骨髓中鉴定出白血病细胞时实现消退。然而，在消退中，残留的白血病细胞仍然存在但没有活性；它们并不妨碍正常血细胞发育，但是的确具有再次生长并引起白血病复发的潜力。为此，通常建议伴有或没有自体干细胞输注或同种异体干细胞移植的别的化学疗法。

不能在血液中或者通过骨髓检查检测出的残留白血病细胞在消退期间保留在身体中。因此，AML的最佳治疗通常在实现了消退后要求另外的强势疗法(巩固疗法)。甚至在巩固疗法的强势化学疗法后，一些患者在他们的骨髓中具有残留的白血病细胞(顽固性白血病)，而且其他患者在实现消退后还遭受“复发”。

在治疗患有AML的患者时要克服的最大困难之一是有些患者的白血病细胞对化学疗法药物不敏感。这能导致用于诱导或维持消退的治疗失败。

在白血病细胞中有三种已知的药物抗性机制来保护其免受化学疗法的作用。第一种，特定的基因编码进化成保护原始细胞免受毒素作用的蛋白质(例如P-糖蛋白(多药抗性蛋白)、肺抗性蛋白、和乳腺癌抗性蛋白)。这些蛋白质等可降低化学疗法在急性白血病细胞中的效力。第二种，化学疗法通过诱导加强的和加速的程序性细胞死亡来利用凋亡基因途径。然而，在一些白血病中，这些基因受到下调或者甚至阻断，精确阻断由化学疗法引起的细胞死亡。第三种，特定的基因家族在导致患者白血病复发的化学疗法抗性细胞中可以有活性的。至今，还没有找到阻断这些中的一种或另一种途径的新的成功的临床办法。

虽然在过去30年里进入消退、保持消退数年、或者实际治愈的AML患者的比例升高了，但是AML仍然是最难治愈的血癌之一。由于此困难，用于治疗AML的新疗法是必不可少的。因此，本领域中长时间地、迫切地需要治疗此破坏性疾病的新方法。本发明满足此需要。

发明概述

本发明的一个实施方案包括一种治疗诊断为患有急性骨髓性白血病的人的方法，所述方法包括对所述人施用包含血小板生成素受体激动剂(TpoRA)、其衍生物、或变体的组合物，进一步地，其中所述组合物在所述人中抑制白血病细胞生长和增殖。一方面，在施用化疗剂之前、期间或之后对所述人施用所述组合物。另一方面，以包含TroRA、其衍生物或变体和药用载体的药物组合物对所述人施用所述TroRA、其衍生物或变体。又一方面，对所述人胃肠外施用所述药物组合物。再一方面，所述血小板生成素受体激动剂是化合物A。