[发明专利]Ⅱ型抗CD20抗体与蛋白酶体抑制剂的联合疗法

说明书

本发明涉及II型抗CD20抗体在制备用于与蛋白酶体抑制剂联合治疗癌症，尤其是表达CD20的癌症的药物中的应用。

发明背景

CD20分子(也称为人B淋巴细胞限制性分化抗原或Bp35)是一种位于前B(pre-B)和成熟B淋巴细胞上的分子量约35kD的疏水跨膜蛋白(Valentine，等人，J.Biol.Chem.(生物化学杂志)264(19)(1989)11282-11287；和Einfield，D.A.等人，EMBO J.(EMBO杂志)7(3)(1988)711-717)。CD20见于90％以上的来自外周血或淋巴样器官的B细胞的表面上，其在早期前B细胞发育期间表达并且一直存在直至浆细胞分化。CD20存在于正常B细胞以及恶性B细胞上。具体地，CD20在90％以上的B细胞非霍奇金淋巴瘤(NHL)上表达(Anderson，K.C.等人，Blood(血液)63(6)(1984)1424-1433)，但不存在于造血干细胞、原B细胞(pro-B cells)、正常浆细胞或其他正常组织中(Tedder，T.F.等人，J，Immunol.(免疫学杂志)135(2)(1985)973-979)。

CD20蛋白的85个氨基酸羧基末端区位于胞质中。此区的长度与其他B细胞特异的表面结构相反，上述表面结构诸如IgM、IgD和IgG重链或组织相容性抗原I1类α或β链，它们具有相对短的胞质内区域，分别具有3、3、28、15和16个氨基酸(Komaromy，M.等人，NAR(核酸研究)11(1983)6775-6785)。在最后61个羧基末端氨基酸中，21个是酸性残基，而仅有2个是碱性残基，表明该区具有很强的净负电荷。GenBank登记号为NP-690605。CD20被认为可能参与调节B细胞活化和分化过程中的(多个)早期步骤(Tedder，T.F.等人，Eur.J.Immunol.(欧洲免疫学杂志)16第8期(1986)881-887)并且可具有钙离子通道的功能(Tedder，T.F.等人，J.Cell.Biochem.(细胞生物化学杂志)14D(1990)195)。

存在有两种不同类型的抗CD20抗体，两者在其CD20结合模式和生物学活性方面明显不同(Cragg，M.S.等人，Blood(血液)103(2004)2738-2743；和Cragg，M.S.等人，Blood(血液)101(2003)1045-1052)。I型抗体，例如，利妥昔单抗(rituximab)，在补体介导的细胞毒性中发挥作用，而II型抗体，例如，托西莫单抗(Tositumomab)(B1)、11B8、AT80或人源化B-Ly1抗体，能有效地经胱天蛋白酶(caspase)非依赖性凋亡启动靶细胞死亡并伴随着磷脂酰丝氨酸的暴露。

I型和II型抗CD20抗体共有的通用特性总结在表1中。

表1：

I型和II型抗CD20抗体的特性

 I型抗CD20抗体  II型抗CD20抗体 I型CD20表位  II型CD20表位 将CD20定位在脂膜筏  不将CD20定位在脂膜筏