[发明专利]将9-二氢-13-乙酰基浆果赤霉素Ⅲ转化为多烯紫杉醇或太平洋紫杉醇的方法

说明书

发明领域

本发明涉及制备抗癌药物多烯紫杉醇(docetaxel)或太平洋紫杉醇(paclitaxel)的方法。更具体地，本发明涉及从9-二氢-13-乙酰基浆果赤霉素III合成多烯紫杉醇或太平洋紫杉醇的方法，其中9-二氢-13-乙酰基浆果赤霉素III为分离自加拿大红豆杉(Taxus Canadensis)的紫杉烷化合物，加拿大红豆杉为生长于加拿大东部和美国东北部的长绿灌木。

背景技术

紫杉烷类为天然存在于诸如在加拿大东部和美国东北部常见的加拿大红豆杉的紫杉树中的物质。9-二氢-13-乙酰基浆果赤霉素III是从加拿大红豆杉的针叶提取的化学物质之一，尤其被用来生产10-脱乙酰基浆果赤霉素III，其为制备太平洋紫杉醇及其类似物的有用中间体。

萜烯的紫杉烷族被认为是一组极其有希望的癌症化疗剂。包括太平洋紫杉醇、多烯紫杉醇、taxcultine canadensol在内的很多紫杉烷衍生物是具有高细胞毒性的，并且在多种白血病和其它肿瘤系统中具有强的体内活性。太平洋紫杉醇及其许多衍生物在临床试验中已被证实对晚期乳腺癌和卵巢癌有效。它们还在许多其它肿瘤类型的初步研究中显示出具有希望的活性。太平洋紫杉醇最近在美国和加拿大被批准用于治疗卵巢癌。

由于多烯紫杉醇的结构复杂，所以部分合成是提供充足多烯紫杉醇供应的更为可行的途径。多烯紫杉醇最先由Aventis发明，1995年进入市场，为快速增长的抗癌药物。这种药物也半合成产物，也从10-脱乙酰基浆果赤霉素III开始。迄今为止，多烯紫杉醇的商品供应基本上完全来自10-脱乙酰基浆果赤霉素III。但是，至今10-脱乙酰基浆果赤霉素III的供应还是有限的，这是由于有限的生物质资源和低分离产率(每千克欧洲红豆杉(taxus baccata)针叶为50-165mg)所致。因此，希望提供制备多烯紫杉醇或太平洋紫杉醇的方法。

还希望提供一种在多烯紫杉醇或太平洋紫杉醇的制备中有用的中间体的制备方法。

还希望提供在多烯紫杉醇或太平洋紫杉醇的制备中有用的中间体的多种制备方法。

发明内容

本发明的第一个主要方面提供了可用于制备多烯紫杉醇和太平洋紫杉醇的新中间体。更具体地，本发明涉及式(2)、(3)、(4)、(5)、(6)、(6’)、(8)、(8’)、(10)、(11)、(12)、(13)和(14)的化合物：

其中式(3)、(4)、(5)、(6)、(6’)、(8)、(8’)、(11)、(12)和(13)中，R₁为适合的羟基保护基团中的氢原子；

其中在式(2)、(3)和(4)中，R₂为氢原子或适合的羟基保护基团；

其中在式(6’)和(8’)中，R₂’为适合的氨基保护基团，R₃’和R₃”相同或不同，为氢原子或甲基基团；或R₂’与R₃’和R₃”之一共同形成π键且R₃’和R₃”中的另一个为叔丁氧基基团或苯基基团；

其中在式(6)和(8)中，R₃为氢原子或适合的羟基保护基团；