[发明专利]通过纳米过滤和反相色谱法从水溶性化合物中去除二氧化硅

说明书

技术领域

本发明大体上涉及从水溶性化合物中去除单硅酸(monosilicic acid)、可溶性聚合二氧化硅(polymieric silica)和胶体二氧化硅(colloidal silica)的方法。

背景技术

化学改性的二氧化硅广泛用作色谱分离中的填充支持物(packingsupports)用于纯化水溶性产物。通常，改性的二氧化硅填料(packings)包括连接有机取代基(如烷基链)的衍生化的二氧化硅。由于流动相的化学侵蚀，这些填料可使二氧化硅变质并作为污染物释放进入纯化的产物中。有问题的流动相包括水、低分子量醇，且流动相的pH超出约2至约7的范围。

以前已接受以下事实，即向纯化的产物释放入二氧化硅是填料能够适当进行色谱纯化过程的不可避免的结果。在二氧化硅含量必须减少以满足产品规定的情形中，如用于药物化合物时，已使用离子交换树脂去除二氧化硅。参见Doran等人的美国专利5,204,005。然而，通过离子交换色谱法去除可溶性聚合二氧化硅或胶体二氧化硅是不理想的，因为树脂必须被再生，增加了产生废物流的操作步骤，增加了操作成本，且需要资本费用。此外，离子交换色谱法将所需产物暴露于极端pH，该pH对于x-射线造影剂可能是不理想的且对于MRI剂是禁止的。

仍需要将二氧化硅从水溶性产物中去除的有效且经济的方法。

发明内容

本发明的多个方面中提供了从水溶性化合物中去除单硅酸、可溶性聚合二氧化硅和胶体二氧化硅的改善的方法。

因此，简言之，本发明的一个方面为纯化包含产物化合物和二氧化硅类(silica species)的产物溶液的方法，该二氧化硅类选自可溶性单硅酸、可溶性聚合二氧化硅或胶体二氧化硅的至少一种。该方法包括在纳滤膜(nanofiltration member)装置中处理该产物溶液以将产物溶液分离为包含分子量低于膜的分子量截留(cut-off)的二氧化硅类的渗透流(permeate stream)，和包含产物化合物和分子量高于膜的分子量截留的二氧化硅类的渗余流(retentate stream)。

本发明进一步涉及纯化包含产物化合物和聚合二氧化硅的产物溶液的方法。该方法包括将产物溶液装载到包含基于二氧化硅的固定相的反相色谱装置上，和洗脱一个或多个前级分(pre-fraction)流和一个或多个纯化的产物级分流。从而相对于全部纯化的产物级分流，聚合二氧化硅集中包含在全部前级分流中，且相对于全部前级分流，纯化的产物化合物集中包含在全部纯化的产物级分流中。

本发明进一步涉及纯化包含产物化合物和聚合二氧化硅的产物溶液的方法。该方法包括将产物溶液装载到包含固定相的反相色谱装置上，并通过分离形成包含产物化合物的产物化合物流和包含聚合二氧化硅的聚合二氧化硅流。

优选实施方案的描述

本发明涉及通过膜纳米过滤从不纯的水溶性化合物中分离单硅酸(或单体硅酸)和低分子量可溶性聚合二氧化硅或胶体二氧化硅的方法。本发明进一步涉及通过反相液相色谱法用合适的二氧化硅-骨架色谱填料(silica-backbone chromatography packing)从不纯的水溶性化合物分离可溶性二氧化硅类和胶体二氧化硅的方法。